白成芳，楊青巖 青海大學(xué)，西寧80000；青海大學(xué)附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，西寧80000

睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)是指每晚7 h睡眠中出現(xiàn)持續(xù)10 s以上的呼吸暫停大于30次或睡眠呼吸暫停/低通氣指數(shù)(AHI)≥5，60歲以上老年人AHI≥10。OSAS作為臨床常見(jiàn)的一種疾病，對(duì)患者的生活質(zhì)量、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)均造成了嚴(yán)重的影響。大量流行病學(xué)和生理學(xué)研究證據(jù)表明，OSAS是缺血性腦血管病變發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，患者由于夜間反復(fù)睡眠中斷、呼吸暫停等事件的發(fā)生，使機(jī)體一直處于間歇性低氧狀態(tài)，后者通過(guò)一系列的病理生理機(jī)制促使缺血性腦血管疾病的發(fā)生，最常見(jiàn)的為缺血性腦卒中，而腦卒中一旦發(fā)生可嚴(yán)重影響到患者的生命安全及生活質(zhì)量。因此早期詳細(xì)了解OSAS導(dǎo)致缺血性腦卒中發(fā)生的機(jī)制，從而試圖在各項(xiàng)不同發(fā)病機(jī)制方面進(jìn)行及早干預(yù)，有助于降低腦血管疾病的發(fā)生，從而使患者無(wú)論在生活質(zhì)量還是經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)方面都達(dá)到一定的改善。

1 流行病學(xué)

近年來(lái)隨著睡眠醫(yī)學(xué)的迅速發(fā)展，OSAS作為主要研究?jī)?nèi)容之一，已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)。據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，OSAS的患病率在女性中占3%，在30～49歲的男性中占10%，在50～70歲的男性中占17%。大量流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，OSAS患者缺血性腦卒中發(fā)生率顯著高于非OSAS患者[1]。Karin等[2]在一項(xiàng)對(duì)2 434例卒中患者進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果顯示，卒中在OSAS患者中非常普遍，72%的腦卒中患者合并OSAS且AHI>5，而OSAS患者當(dāng)AHI>20時(shí)腦卒中的發(fā)生率占38%。曹毅等[3]研究表明，OSAS發(fā)病率高達(dá)32.0%，其中OSAS并發(fā)腦卒中者占42%。由此可見(jiàn)，腦卒中的發(fā)生率隨著OSAS病情嚴(yán)重程度的加重而增加，及時(shí)了解OSAS導(dǎo)致缺血性腦卒中的發(fā)生原因，從而找到可干預(yù)的方法、降低腦血管疾病發(fā)生率，顯得至關(guān)重要。

2 OSAS導(dǎo)致腦血管疾病發(fā)生的機(jī)制

2.1 低氧-腦血管疾病

2.1.1 低氧-氧化應(yīng)激-腦血管疾病 OSAS患者由于夜間反復(fù)睡眠中斷、呼吸暫停，導(dǎo)致機(jī)體長(zhǎng)期處于一種充氧/復(fù)氧(H/R)的重復(fù)循環(huán)狀態(tài)，從而具有獨(dú)特的缺氧形式即間歇性缺氧(IH)，而氧化應(yīng)激的主要來(lái)源便是IH。氧化應(yīng)激是OSAS患者發(fā)生腦血管病變的重要發(fā)生機(jī)制。

朱建勇等[4]研究發(fā)現(xiàn)，中重度OSAS組患者血清中氧化應(yīng)激指標(biāo)水平明顯增高，而患者在接受持續(xù)正壓通氣(CPAP)治療后均顯著下降。最近的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，OSAS患者硫氧還蛋白、丙二醛兩項(xiàng)標(biāo)記物的水平高于非OSAS患者，而超氧化物歧化酶、還原鐵兩個(gè)標(biāo)志物的濃度均降低，表明OSAS患者的抗氧化能力降低[5]。

OSAS由于長(zhǎng)期間歇性低氧刺激機(jī)體產(chǎn)生大量的氧自由基和活性氧物質(zhì)(ROS)，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激的發(fā)生，而OSAS這種低氧狀態(tài)經(jīng)過(guò)CPAP治療后會(huì)得到一定程度的改善，從而減輕氧化應(yīng)激對(duì)細(xì)胞的損傷程度。

2.1.2 低氧-交感神經(jīng)興奮-腦血管疾病 低氧使交感神經(jīng)活性(SNA)增強(qiáng)，交感神經(jīng)系統(tǒng)活性的增強(qiáng)被認(rèn)為是OSAS患者導(dǎo)致心腦血管并發(fā)癥和早期死亡的潛在機(jī)制之一[6]。研究顯示，在呼吸暫停期間，低氧導(dǎo)致的SNA增強(qiáng)遠(yuǎn)高于高碳酸血癥，而缺氧和高碳酸血癥對(duì)SNA增強(qiáng)起協(xié)同的作用。

近期一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，采用單單位肌肉交感神經(jīng)活性(MSNA)對(duì)OSAS患者進(jìn)行交感神經(jīng)興奮性的檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在AHI>30的患者中，單單位MSNA多次放電的可能性增加；AHI>55的患者具有較高的交感神經(jīng)興奮狀態(tài)[7]。由此可見(jiàn)，OSAS患者隨著AHI的增加呈現(xiàn)更高的興奮狀態(tài)。

OSAS患者不論是在睡眠期間還是在白天的清醒期間，都會(huì)因?yàn)榈脱跹Y、高碳酸血癥刺激SNA增強(qiáng)。呼吸暫停后，由于交感神經(jīng)激活限制了進(jìn)入外周脈管系統(tǒng)心輸出量的增加，因此血壓瞬時(shí)升高，進(jìn)一步使體內(nèi)血壓升高。國(guó)外研究表明，在OSAS發(fā)作結(jié)束時(shí)血壓可增加35 mmHg，在某些患者中血壓可超過(guò)100 mmHg，腦血管的自動(dòng)調(diào)節(jié)能力沒(méi)有時(shí)間適應(yīng)機(jī)體如此變化之快的血壓，導(dǎo)致腦血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)缺血性腦卒中的發(fā)生。

2.1.3 高血壓-腦血管疾病 OSAS是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Yang等[8]研究表明，在單一OSAS和患有動(dòng)脈高血壓的OSAS患者中，miRNA的表達(dá)失調(diào)，并且某些miRNA在單一OSAS和OSAS中有差異性表達(dá)。miRNA的單個(gè)miR-126可以通過(guò)增強(qiáng)血管重塑過(guò)程中的內(nèi)皮修復(fù)，保護(hù)器官或組織免受H/R誘導(dǎo)的損傷和炎癥[9]。高血壓和OSAS之間的流行病學(xué)關(guān)系是雙向的。據(jù)報(bào)道約50%的OSAS患者患有高血壓，約30%的高血壓患者患有OSAS，因此積極治療OSAS可降低高血壓的發(fā)病率，同時(shí)顯著減低腦血管疾病的發(fā)生率。機(jī)體高血壓導(dǎo)致腦血流量增加，從而使腦血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷加重，進(jìn)而導(dǎo)致缺血性腦血管病變的發(fā)生。

2.1.4 低氧-胰島素抵抗、脂代謝紊亂-腦血管疾病 低氧刺激頸動(dòng)脈體，激活中央交感神經(jīng)向肝臟的流出，并增加腎上腺髓質(zhì)引起的兒茶酚胺外排，從而抑制胰島素分泌[10]。Isobe等[11]研究表明，不同的OSAS嚴(yán)重程度指數(shù)即AHI與獨(dú)特的代謝參數(shù)及血糖控制相關(guān)，而與肥胖無(wú)關(guān)。在調(diào)整MSNA后，SpO2<90%與胰島素敏感性及抵抗指數(shù)的相關(guān)性顯著，該項(xiàng)研究認(rèn)為，低氧可能引起胰島素抵抗，而與激活交感神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)關(guān)。同時(shí)Liu等[12]進(jìn)一步證實(shí)OSAS發(fā)生高脂血癥是通過(guò)胰島素抵抗作用，并不是OSAS本身導(dǎo)致。他們?cè)谘芯恐姓{(diào)整了年齡、性別和體質(zhì)量指數(shù)(BMI)之后，發(fā)現(xiàn)穩(wěn)態(tài)血漿葡萄糖仍與甘油三酸酯、極低密度脂蛋白及其亞類呈正相關(guān)，表明胰島素抵抗是血脂異常的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

OSAS是一種睡眠障礙、代謝障礙的疾病。OSAS患者由于交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，導(dǎo)致體內(nèi)胰島素抵抗以及脂質(zhì)代謝紊亂的發(fā)生，兩者共同參與腦動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，進(jìn)而導(dǎo)致腦血管疾病的發(fā)生。

2.1.5 低氧-內(nèi)皮功能障礙-腦血管疾病 OSAS患者的內(nèi)皮功能可以獨(dú)立預(yù)測(cè)心血管疾病發(fā)病率和病死率[13]。OSAS由于低氧導(dǎo)致氧化應(yīng)激的發(fā)生，進(jìn)而致轉(zhuǎn)錄因子核因子-B(NF-B)和缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)激活，這些炎癥因子協(xié)調(diào)炎癥過(guò)程激活內(nèi)皮素系統(tǒng)，共同使內(nèi)皮功能障礙，參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生過(guò)程[14]。

在一項(xiàng)對(duì)OSAS和心血管疾病的男性隊(duì)列研究中，Seif等[15]研究發(fā)現(xiàn)，氧飽和度指數(shù)(OI)≥24.6的患者顯示內(nèi)皮功能下降，而OI在13.9～24.6的患者OI增加與內(nèi)皮功能之間呈正相關(guān)。這表明輕度至中度的OSAS可能觸發(fā)某些保護(hù)作用抗心血管疾病的機(jī)制，但中度至重度OSAS似乎與內(nèi)皮功能障礙有關(guān)。在一項(xiàng)橫斷面研究中，根據(jù)AHI將患者分為不同嚴(yán)重程度，在排除了可能影響內(nèi)皮功能的所有危險(xiǎn)因素之后，發(fā)現(xiàn)OSAS的嚴(yán)重程度與內(nèi)皮功能障礙之間存在密切聯(lián)系[16]。

OSAS患者易導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，同時(shí)由于脂蛋白異常，使小動(dòng)脈血管內(nèi)膜發(fā)生脂質(zhì)沉積,致血管壁增厚、硬化、管腔狹窄、閉塞，最終導(dǎo)致缺血性腦血管疾病的發(fā)生。

2.2 紅細(xì)胞增多-腦血管疾病 OSAS由于慢性間歇性缺氧，導(dǎo)致體內(nèi)紅細(xì)胞增多，但就OSAS導(dǎo)致細(xì)胞增多是否為繼發(fā)性還是相對(duì)性紅細(xì)胞增多癥，目前尚無(wú)一致定論。Pathak等[17]在研究中排除了繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥的常見(jiàn)原因后，研究發(fā)現(xiàn)OSAS與繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著相關(guān)。該項(xiàng)研究側(cè)重于低氧刺激腎臟促紅細(xì)胞生成素增加，從而刺激體內(nèi)紅細(xì)胞增多。但Solmaz等[18]研究中檢測(cè)到335例OSAS患者中，只有1例發(fā)生了紅細(xì)胞增多癥，研究認(rèn)為間歇性低氧使體內(nèi)紅細(xì)胞數(shù)增加，但是這種低氧狀態(tài)不足以刺激血紅蛋白增加，該研究則側(cè)重于相對(duì)性紅細(xì)胞增多的說(shuō)法，即低氧刺激SNA，從而使腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)激活，使體內(nèi)血管收縮，血容量減少，血液中紅細(xì)胞濃縮之后導(dǎo)致的相對(duì)性紅細(xì)胞增多癥。盡管上述OSAS導(dǎo)致紅細(xì)胞增多的說(shuō)法不一，但目前可以肯定的是OSAS導(dǎo)致的低氧使體內(nèi)紅細(xì)胞增多。

總之，OSAS一方面由于各種原因?qū)е麦w內(nèi)紅細(xì)胞增多，使血液黏稠度增加，血流速度減低；另一方面由于SNA增強(qiáng)，從而使血小板活化、黏附和聚集。共同促使機(jī)體血栓的形成，參與動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程，導(dǎo)致腦血管疾病的發(fā)生。

2.3 腦血流量改變-腦血管疾病 OSAS患者由于高水平的CO2導(dǎo)致H+增加，從而激活電壓門控的K+通道，內(nèi)皮細(xì)胞的超極化作用會(huì)降低細(xì)胞內(nèi)鈣的含量，血管舒張。這些機(jī)制的破壞會(huì)導(dǎo)致腦血管循環(huán)中的高碳酸血癥，而在呼吸暫停發(fā)作期間動(dòng)脈PCO2(高碳酸血癥)的增加被認(rèn)為在這種腦血流量反應(yīng)中起著更為關(guān)鍵的作用。

由于OSAS引起的動(dòng)脈粥樣硬化使血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及血管壁的結(jié)構(gòu)遭到破壞，失去了對(duì)腦血管調(diào)節(jié)的能力，在短時(shí)間內(nèi)對(duì)腦血流速度和腦血流量不能得到及時(shí)的調(diào)節(jié)，從而加重腦內(nèi)缺血情況，導(dǎo)致缺血性腦血管病變的發(fā)生。

2.4 腦血管疾病-炎癥反應(yīng) 研究顯示，OSAS患者全身性炎癥標(biāo)記物水平高度表達(dá)，被認(rèn)為是全身性炎癥性疾病[19]。腦缺血發(fā)作后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)后腦細(xì)胞引發(fā)一系列炎癥事件，即中性粒細(xì)胞等的釋放。中性粒細(xì)胞通過(guò)釋放炎癥因子、活性氧物質(zhì)(ROS)、蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，引起繼發(fā)性腦血管損傷[20]。目前所有研究均顯示，腦血管病變可引起全身炎癥因子的釋放，但炎癥因子是否可引起缺血性腦血管疾病的發(fā)生，目前尚無(wú)明確的機(jī)制，仍需大量的研究去證實(shí)。

3 總結(jié)

綜上，OSAS導(dǎo)致腦血管病變發(fā)生的機(jī)制主要是由于：①OSAS導(dǎo)致的低氧，刺激周圍化學(xué)感受器和頸動(dòng)脈體使交感神經(jīng)興奮，導(dǎo)致體內(nèi)氧自由基和活性氧增加，并通過(guò)激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和HIF-1，激活內(nèi)皮素系統(tǒng)使內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，同時(shí)機(jī)體血壓升高，腦血流量增加，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞；②兒茶酚胺外排量增加，激活RAAS系統(tǒng)，使血管收縮、血容量增加，升高血壓，進(jìn)而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞；③交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)使體內(nèi)胰島素抵抗，肝糖異生增加，刺激脂肪組織過(guò)度脂解，體內(nèi)脂蛋白異常；④低氧導(dǎo)致紅細(xì)胞增多，血容量增加、血液黏滯，血流速度減慢，血小板活化黏附聚集，促進(jìn)機(jī)體血栓形成。總之，OSAS通過(guò)上述不同機(jī)制導(dǎo)致缺血性腦血管疾病的發(fā)生。

但OSAS就診率低，而腦血管疾病作為嚴(yán)重并發(fā)癥，雖已了解大概機(jī)制，但仍有其他病理生理機(jī)制仍未完全明確，如全身炎癥反應(yīng)等。因此，未來(lái)仍需要大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，來(lái)更加詳細(xì)闡述兩者之間的關(guān)系以及治療OSAS對(duì)腦血管疾病發(fā)生的影響等。