徐昌琴 大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，云南大理671000

癲癇是由多種因素導(dǎo)致的部分神經(jīng)元過(guò)度放電引起的一組臨床綜合征，具有較高的發(fā)病率和患病率，對(duì)患者的身心健康和生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重的影響。老年癲癇包括老年前期的癲癇發(fā)作延續(xù)到老年期的癲癇和老年期新發(fā)的癲癇，由于老年人存在誘發(fā)癲癇的高危因素，如高血壓、高脂血癥、糖尿病等，使老年癲癇的發(fā)病率和患病率隨年齡的增長(zhǎng)逐年升高[1]。近年來(lái)，老年癲癇逐漸被廣泛關(guān)注，由于其發(fā)病特點(diǎn)的復(fù)雜性和多樣性，老年癲癇的診治存在一定難度。老年癲癇是大腦潛在疾病的一種表現(xiàn)，而病因是預(yù)后的重要決定因素。通過(guò)研究老年癲癇的病因和發(fā)病機(jī)制，有利于采取有效的預(yù)防和治療手段，從而有效降低發(fā)病率和患病率。本文對(duì)老年癲癇病因及發(fā)病機(jī)制方面的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)

全球約七千萬(wàn)的人口是癲癇患者，而所有男女和年齡段的人群均可受癲癇病的影響。老年人癲癇的發(fā)病率和患病率最高，男性癲癇的患病率和發(fā)生率略高于女性。隨著世界人口的不斷增長(zhǎng)和老齡化發(fā)展，65歲以上的人群是全球增長(zhǎng)速度最快的年齡段。老年人存在誘發(fā)癲癇的眾多危險(xiǎn)因素，老年癲癇的發(fā)病率與年齡的增長(zhǎng)正相關(guān)。研究表明，癲癇在65～69歲人群中的年發(fā)病率為85/10萬(wàn)，在80歲以上人群中的年發(fā)病率為159/10萬(wàn)，而在其他所有年齡段人群中為80.8/10萬(wàn)。75～85歲的年齡段的發(fā)病率較高，85歲以上的老人發(fā)病率更高，每十萬(wàn)中就有180人。癲癇的發(fā)生與年齡密切相關(guān)，與年齡增長(zhǎng)的致癇性條件及衰老過(guò)程相關(guān)[2]。

2 病因

癲癇的病因包括免疫性、遺傳性、感染性及不明原因性。上述病因在不同年齡段中所占的比重不同。老年人與成人有差異，大腦的結(jié)構(gòu)性損傷隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，如腦血管病、顱內(nèi)腫瘤、顱腦外傷、神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病、代謝障礙等。

2.1 腦血管疾病 老年人最常見(jiàn)的誘發(fā)癲癇發(fā)作的病因是腦血管疾病，在所有已知病因中約為30%～50%，其中老年人癲癇發(fā)作最重要的危險(xiǎn)因素是發(fā)病率和患病率較高的腦卒中，腦卒中后第1年癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的23倍。腦卒中與老年人的生活方式及是否存在心血管系統(tǒng)危險(xiǎn)因素密切相關(guān)。腦卒中后癲癇的發(fā)作與腦卒中類(lèi)型、腦卒中面積、腦卒中嚴(yán)重程度及心血管危險(xiǎn)因素的高低密切相關(guān)，還有其他腦血管疾病如常見(jiàn)的腦出血[3]。研究表明，腦卒中屬于衰老性疾病，發(fā)病率與年齡的增長(zhǎng)存在一定的相關(guān)性，在性別方面無(wú)明顯差異。老年人存在誘發(fā)腦卒中的易感性危險(xiǎn)因素，其中最常見(jiàn)的是高血壓、糖尿病、高脂血癥和吸煙[4]。Dakaj等[5]研究表明，腦血管疾病是引起老年人癥狀性癲癇的主要病因，存在心血管基礎(chǔ)疾病的腦卒中患者具有較高的病死率。

2.2 神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病 神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中阿爾茨海默氏病(AD)和其他神經(jīng)退行性疾病也是老年癲癇的病因，研究發(fā)現(xiàn)癡呆癥患者的癲癇發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比無(wú)癡呆人群增加10倍，其中AD癡呆存在更高的癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。AD的早期階段可發(fā)生神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)過(guò)度興奮，導(dǎo)致患者癲癇發(fā)作和認(rèn)知能力降低，是因?yàn)榘V呆和癲癇患者中淀粉樣蛋白β和tau蛋白的大量沉積。癲癇病和癡呆癥之間可能存在重要的雙向聯(lián)系，老年人癲癇更易患認(rèn)知功能障礙，認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度可能是導(dǎo)致老年人新發(fā)癲癇的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。

2.3 創(chuàng)傷性腦損傷 跌倒是老年人群中最常見(jiàn)的受傷方式，也是導(dǎo)致創(chuàng)傷性腦損傷最常見(jiàn)的原因，在老年人受傷方式中約占50%～80%。創(chuàng)傷性腦損傷是誘發(fā)老年癲癇的第二大常見(jiàn)病因，主要引發(fā)癥狀性癲癇。創(chuàng)傷性癲癇是難治性癲癇，其發(fā)病率與腦損傷的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，硬膜下血腫、顱骨骨折、意識(shí)喪失或記憶障礙持續(xù)24 h以上、年齡在65歲以上均是腦損傷后癲癇發(fā)作的相關(guān)危險(xiǎn)因素[7]。

2.4 顱內(nèi)腫瘤 顱內(nèi)腫瘤也是誘發(fā)老年人癲癇的常見(jiàn)病因和危險(xiǎn)因素，癲癇癥狀是腦腫瘤的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)。原發(fā)性腫瘤和繼發(fā)性腫瘤常見(jiàn)于老年癲癇患者，患有原發(fā)性腫瘤的個(gè)體與患有繼發(fā)性腫瘤的個(gè)體比較，前者更具有發(fā)生癲癇的易感性。誘發(fā)癲癇的原發(fā)性腫瘤中神經(jīng)膠質(zhì)瘤和腦膜瘤最為常見(jiàn)，其中神經(jīng)膠質(zhì)瘤最易出現(xiàn)癲癇癥狀，癲癇發(fā)作與腫瘤的分化程度負(fù)相關(guān)，腦轉(zhuǎn)移瘤來(lái)源廣泛，是導(dǎo)致癲癇發(fā)作最常見(jiàn)的因素。癲癇發(fā)作的重要因素是腫瘤的位置，位于皮層和淺表的幕上腫瘤具有較高的發(fā)作頻率，位于大腦前端的額顳頂部的腫瘤更易誘發(fā)癲癇和癲癇發(fā)作[8]。

2.5 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染是急性癥狀性癲癇發(fā)作的一個(gè)重要病因，在癥狀性癲癇發(fā)作中約占2%。老年人群的基礎(chǔ)免疫力較低，對(duì)各種病毒、細(xì)菌和真菌等病原體引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染無(wú)明顯抵抗力[9]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最易受感染影響的部位是大腦顳葉，感染也是誘發(fā)顳葉癲癇的危險(xiǎn)因素，治療上存在一定難度[10]。臨床上常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病是由細(xì)菌、結(jié)核和病毒所致的腦膜炎，而病毒性腦膜炎誘發(fā)癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)較細(xì)菌性腦膜炎高。

2.6 代謝紊亂 代謝紊亂是引發(fā)老年人急性癥狀性癲癇發(fā)作的常見(jiàn)因素，其中營(yíng)養(yǎng)不良或肺腎功能不良最易致老年人群出現(xiàn)電解質(zhì)失衡，是由于細(xì)胞中跨細(xì)胞膜的離子濃度改變誘導(dǎo)神經(jīng)元活動(dòng)異常所致。在常見(jiàn)的急性或(和)嚴(yán)重的電解質(zhì)失衡中，癲癇發(fā)作可能是低鈉、低鈣和低鎂血癥的特異性臨床癥狀[11]。老年人最常見(jiàn)的內(nèi)科疾病如尿毒癥、肝功能衰竭、低血糖、低鈉血癥和低氧，相關(guān)代謝產(chǎn)物和毒性因素通過(guò)改變癲癇發(fā)作的閾值，誘發(fā)急性癥狀性癲癇發(fā)作[12]。癲癇發(fā)作常見(jiàn)的電解質(zhì)紊亂是低鈉血癥，血鈉濃度下降會(huì)增加癲癇發(fā)作的易感性?？梢?jiàn)，維持電解質(zhì)代謝平衡對(duì)老年人群中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的防治具有重要意義。

2.7 藥物和毒物 老年人群中大部分存在多種基礎(chǔ)疾病，處方藥的使用和不規(guī)律停藥是誘發(fā)老年人急性癥狀性癲癇的重要危險(xiǎn)因素，藥物和停藥因素占老年人急性癥狀癲癇發(fā)作病因的10%。數(shù)種藥物均可引起癲癇發(fā)作，常見(jiàn)的藥物包括抗菌藥、激素、內(nèi)分泌類(lèi)、麻醉類(lèi)、抗精神病藥物、噻嗪類(lèi)利尿劑、部分刺激性藥物和過(guò)量的抗驚厥藥物等[13]，尤其聯(lián)合用藥的發(fā)生率較高，藥物之間相互作用所致。隨著年齡的增長(zhǎng)，老年人器官功能逐漸衰退，肝腎臟藥物代謝清除能力下降，對(duì)藥物累積的促驚厥不良反應(yīng)高度敏感。此外一氧化碳中毒、百草枯中毒及酒精戒斷均有致癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)[14～16]。

2.8 其他病因 除上述的常見(jiàn)病因，仍有約1/3的癲癇病因不明[17]。老年癲癇患者的病因極其復(fù)雜多樣，有研究表明老年人大腦結(jié)構(gòu)的萎縮可能與癲癇發(fā)生相關(guān)，具體作用機(jī)制目前尚不明確[18]。此外，部分代謝性疾病可誘發(fā)癲癇，包括血糖的過(guò)高或過(guò)低、甲狀腺功能的減退或亢進(jìn)等，這些誘因被發(fā)現(xiàn)后易糾正并得到改善，不需要長(zhǎng)久抗癲癇藥物治療。

3 發(fā)病機(jī)制

3.1 神經(jīng)遞質(zhì)及其受體失衡 大腦興奮過(guò)度或抑制增加可改變神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的興奮性，誘導(dǎo)癲癇發(fā)作。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動(dòng)的重要物質(zhì)是神經(jīng)遞質(zhì)，主要是氨基酸中谷氨酸(Glu)和γ氨基丁酸(GABA)。谷氨酸可誘發(fā)癲癇，而GABA可抑制癲癇發(fā)作。興奮性功能的谷氨酸和抑制性功能的GABA的平衡與癲癇的發(fā)作密切相關(guān)。氨基酸通過(guò)與相應(yīng)的受體結(jié)合發(fā)揮作用，谷氨酸受體的離子型受體和代謝型受體分別與配體門(mén)控離子通道和G-蛋白偶聯(lián)作為第二信使發(fā)揮作用[19]。GABA通過(guò)離子型GABA和代謝型GABA型受體，分別與配體操縱離子通道和G蛋白偶聯(lián)的介導(dǎo)發(fā)揮作用。研究表明，GABA介導(dǎo)的抑制作用會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而降低，且在老年嚙齒動(dòng)物和人類(lèi)中發(fā)現(xiàn)GABA能神經(jīng)元的數(shù)目明顯減少，GABA的合成減弱和突觸傳遞抑制作用。而PLCγ1功能障礙可改變GABA的抑制作用提高老年小鼠癲癇發(fā)作的敏感性。在一定程度上說(shuō)明神經(jīng)遞質(zhì)的改變與衰老有關(guān)[20]。

3.2 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能異常 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的星形膠質(zhì)細(xì)胞有調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)水平的功能，有表達(dá)離子通道、遞質(zhì)受體和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用，使細(xì)胞外保持較低的谷氨酸水平。癲癇患者細(xì)胞外谷氨酸含量升高，而海馬硬化或內(nèi)側(cè)顳葉硬化癲癇患者病灶中存在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生。星形膠質(zhì)細(xì)胞的增生能調(diào)節(jié)離子通道濃度并改變其平衡，使星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元降低對(duì)谷氨酸的攝取，升高細(xì)胞外谷氨酸濃度，降低癲癇發(fā)作的閾值[21]。新發(fā)癲癇多見(jiàn)于老年人，研究表明細(xì)胞衰老致星形膠質(zhì)細(xì)胞功能的喪失可能與大腦老化相關(guān)，星形膠質(zhì)細(xì)胞功能的喪失影響對(duì)谷氨酸的調(diào)節(jié)。星形膠質(zhì)細(xì)胞可調(diào)節(jié)大腦組織新陳代謝，而老年人大腦經(jīng)常受損，新陳代謝的失衡可引起癲癇發(fā)作[22,23]。

3.3 炎癥和免疫 炎癥在癲癇發(fā)作中起關(guān)鍵作用，中樞和外周炎癥均可通過(guò)釋放炎癥介質(zhì)改變血腦屏障通透性，激發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，影響星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)谷氨酸的調(diào)節(jié)，改變神經(jīng)元細(xì)胞的興奮性而發(fā)揮作用。約10%的癲癇患者存在自身抗體功能異常，包括自身免疫性疾病產(chǎn)生的抗體和來(lái)源不明的抗神經(jīng)元抗體。相關(guān)抗體的改變可誘發(fā)癲癇[24]。星形膠質(zhì)細(xì)胞參與老年期的中樞神經(jīng)炎癥反應(yīng)，通過(guò)表達(dá)相關(guān)炎癥因子發(fā)揮作用引發(fā)癲癇[25]。

3.4 線粒體功能障礙 線粒體功能障礙是與衰老相關(guān)腦部疾病發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素。衰老和衰老相關(guān)性退行性疾病與線粒體氧化應(yīng)激有關(guān)，神經(jīng)退行性疾病是線粒體通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡所致。線粒體氧化應(yīng)激是年齡相關(guān)性腦部疾病的主要機(jī)制，線粒體有影響神經(jīng)元興奮性的重要細(xì)胞功能，如產(chǎn)生三磷酸腺苷、控制細(xì)胞凋亡和壞死、調(diào)節(jié)氨基酸循環(huán)等。線粒體產(chǎn)生的ATP維持鈣平衡和氧化性磷酸化過(guò)程，線粒體功能障礙使ATP不足,導(dǎo)致神經(jīng)元的興奮性和存活力喪失,誘發(fā)癲癇。線粒體隨著年齡的增長(zhǎng)發(fā)生吞噬，衰老使線粒體異常,導(dǎo)致神經(jīng)元活動(dòng)變化及細(xì)胞死亡，表明線粒體功能障礙參與癲癇發(fā)作[26]。

3.5 離子通道功能障礙 離子通道的改變?cè)诎d癇發(fā)生中起關(guān)鍵作用。與癲癇發(fā)作相關(guān)的離子通道有鈉離子通道、鉀離子通道和鈣離子通道。離子通道基因及突變?cè)诎d癇發(fā)病中占主要地位，通過(guò)改變編碼離子通道蛋白的表達(dá)，調(diào)節(jié)神經(jīng)元的電活動(dòng)，誘發(fā)癲癇。離子通道功能障礙引起的癲癇發(fā)作稱(chēng)為“離子通道病”，通過(guò)選擇性改變離子流的平衡性誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞同步放電。有實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，老年大鼠腦中的Na+、K+-ATP酶活性明顯低于其他大腦發(fā)育階段，大鼠腦中的水含量和Na+、K+-ATP酶活性隨衰老而降低。當(dāng)受到急性損傷時(shí)，Na+、K+-ATP酶活性被改變并影響其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)致癲癇發(fā)生[27]。

3.6 分子遺傳基因突變 癲癇有遺傳基因的復(fù)雜性，特發(fā)性癲癇約占癲癇患者的47%，有相同單基因或多基因遺傳模式的遺傳基礎(chǔ)。研究表明，大部分癲癇綜合征如Dravet綜合征、少年肌陣攣性癲癇及特發(fā)性顳葉癲癇等是由編碼離子通道蛋白的基因突變使離子通道功能障礙所致[28]。單基因或多基因突變、染色體變異、線粒體基因突變等是常見(jiàn)的基因突變方式。老年性癲癇中的遺傳性癲癇在早期相對(duì)常見(jiàn)，但很少見(jiàn)。隨著預(yù)期壽命的增加，有遺傳性廣泛性癲癇病史的人在老年期可復(fù)發(fā)，有少部分遺傳性癲癇病僅在老年期才出現(xiàn)[29]。

綜上所述，隨著人口老齡化的增長(zhǎng)，老年癲癇發(fā)病率和患病率逐年上升，老年人是一個(gè)比較特殊的人群，年齡跨度較大，不同年齡段的老年癲癇患者發(fā)病特點(diǎn)具有復(fù)雜性，在診治上更具挑戰(zhàn)性，老年癲癇的發(fā)病特征還待進(jìn)一步深入的探究。老年人存在共患病、器官衰退和多藥聯(lián)合,使抗癲癇藥物的選擇和使用存在一定的復(fù)雜性。老年癲癇的發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜多樣，老年人同時(shí)存在復(fù)雜多樣的癲癇相關(guān)危險(xiǎn)因素，有待進(jìn)一步研究。只有了解誘發(fā)老年癲癇的病因及相關(guān)危險(xiǎn)因素，才能正確做出診斷并給予有效的治療措施，對(duì)改善老年癲癇的預(yù)后具有重要作用。