李瑞球，馬濤 南通大學無錫臨床學院 南京醫(yī)科大學附屬無錫第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇無錫214000

腦梗死和惡性腫瘤是威脅老年人健康的主要疾病，越來越多的研究表明二者之間有相關(guān)性。伴發(fā)腦梗死可導致惡性腫瘤患者的預后更差，因此對于腦梗死患者來說，盡早發(fā)現(xiàn)腫瘤并采取積極的治療，或許可以改善患者的預后。了解惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死的臨床特點，不僅有助于腫瘤的早期識別、早期預防及個體治療，而且有助于對腦梗死患者進行病因分析。本文從與惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死的概念、流行病學、病理生理機制、實驗室檢查及影像學表現(xiàn)及治療等方面，對惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死進行綜述。

1 惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死的概念及流行病學

惡性腫瘤與血栓疾病的相關(guān)性早有研究，1865年，Armand Trousseau首次提出Trousseau綜合征的概念，即惡性腫瘤患者因凝血和纖溶機制異常而出現(xiàn)的并發(fā)癥[1]。過去對惡性腫瘤與血栓形成關(guān)系的研究重點在于靜脈血栓形成(VTE)，對惡性腫瘤與動脈血栓形成的關(guān)系關(guān)注較少，現(xiàn)在越來越認識到惡性腫瘤與動脈血栓形成之間的關(guān)系，而缺血性卒中是動脈血栓疾病的常見類型之一。

惡性腫瘤患者卒中事件發(fā)生率明顯高于普通人群。既往研究顯示，7%的惡性腫瘤患者在病程中會出現(xiàn)腦血管疾病的癥狀，在死后尸檢的患者中，15%的患者腦部伴有腦血管疾病的病理改變[2]。Navi等[3]進行的一項大型病例對照研究發(fā)現(xiàn)，新診斷的惡性腫瘤患者6個月內(nèi)動脈血栓栓塞發(fā)生率(4.7%)明顯高于對照組(2.2%)，其中缺血性卒中發(fā)病率(3%)高于對照組(1.6%)。

隱源性腦梗死(不明原因型)是TOAST卒中病因分型中的一種類型[4]，隱源性腦梗死在惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死中的比例更高。研究表明，20%～40%惡性腫瘤合并腦梗死患者無傳統(tǒng)的腦卒中危險因素，推測其腦梗死的發(fā)生可能與惡性腫瘤有關(guān)[5]。

缺血性腦卒中的發(fā)生與腫瘤的活動性及惡性程度密切相關(guān)。在病理分型方面，以腺癌最為常見。研究發(fā)現(xiàn)，較診斷初期，Ⅳ期惡性腫瘤的缺血性卒中發(fā)病率增長了10倍[3]。另一項研究也表明，發(fā)生卒中的惡性腫瘤患者69%已發(fā)生轉(zhuǎn)移，在病理分型中，以腺癌最為常見，約占60%[6]。

與普通的缺血性卒中相比，惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死的預后更差。Sheng等[7]研究發(fā)現(xiàn)，與不伴惡性腫瘤的缺血性卒中相比，惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死的院內(nèi)病死率明顯增加。

2 病理生理機制

目前惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死的發(fā)病機制并不明確，可能與惡性腫瘤引起的高凝狀態(tài)以及抗腫瘤治療因素相關(guān)。

2.1 惡性腫瘤因素導致的高凝狀態(tài) 惡性腫瘤自身與血液高凝密切相關(guān)。既往研究表明，腫瘤活動期時缺血性卒中發(fā)生率增加，隨著腫瘤得到治療緩解，缺血性卒中的發(fā)病率下降[8]。惡性腫瘤主要通過以下幾個方面影響凝血功能。

2.1.1 腫瘤細胞高度表達促凝物質(zhì) 一方面，腫瘤細胞高度表達組織因子(TF)和磷脂酰絲氨酸(PS)，從而促進外源性凝血途徑激活；另一方面，腫瘤微環(huán)境中能夠產(chǎn)生凝血酶，從而激活蛋白酶激活受體(PARS)。此外，腫瘤細胞可以釋放黏液蛋白，通過連接P-選擇素和L-選擇素激活血小板和內(nèi)皮細胞[9]。另外，腫瘤細胞能夠促進中性粒細胞陷阱的形成，從而促進炎癥和血栓形成[10]。

2.1.2 腫瘤細胞產(chǎn)生更多的細胞外囊泡 細胞外囊泡是從活化或凋亡細胞表面釋放的膜片段，與腫瘤相關(guān)的微栓子形成有關(guān)。Bang等[10]研究表明，腫瘤細胞產(chǎn)生的細胞外囊泡與血液的高凝狀態(tài)相關(guān)。更多的研究也表明，腫瘤細胞產(chǎn)生的細胞外囊泡水平在癌癥合并腦梗死組中最高，尤其是在隱源性腦梗死患者中[11, 12]。癌細胞細胞外囊泡水平與D-二聚體水平相關(guān)，而D-二聚體水平是高凝狀態(tài)的非特異性標志[11]。

2.2 惡性腫瘤治療因素導致的高凝狀態(tài)

2.2.1 藥物治療因素 研究表明，血管內(nèi)皮生長因子抑制劑或其下游信號通路抑制劑會增加血栓栓塞的風險[13]。鉑類化療藥物和血管生成抑制劑可增加中風和其他血栓栓塞的風險[14, 15]。這可能是因為腫瘤的化學治療促進腫瘤細胞的凋亡，進而釋放更多細胞外囊泡的原因[16]。但目前仍缺乏對于使用該類藥物后血栓栓塞發(fā)病率的研究數(shù)據(jù)。

2.2.2 放射治療因素 放射治療可通過加速動脈粥樣硬化或其他機制引起血管病變，從而導致缺血性卒中，主要見于接受頭、頸、胸部放療的患者[8]。Plummer等[17]研究發(fā)現(xiàn)，頭頸部放療可明顯增加短暫性腦缺血發(fā)作和缺血性腦卒中風險。Dorresteijn等[18]研究發(fā)現(xiàn)，放射治療會增加霍奇金淋巴瘤患者的缺血性卒中事件，同時發(fā)現(xiàn)當Willis環(huán)受到輻射時，缺血性卒中發(fā)生率會增加，并且發(fā)現(xiàn)輻射劑量與卒中風險存在劑量-反應(yīng)關(guān)系。

3 實驗室檢查及影像學表現(xiàn)

對于惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死生物標記物的研究越來越多，目前較為明確的主要是D-二聚體、纖維蛋白原和C-反應(yīng)蛋白、影像學顯示的多血管區(qū)梗死。

由于惡性腫瘤導致的血液高凝狀態(tài)，一些實驗室檢查指標對惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死有提示意義。Lysov等[8]研究發(fā)現(xiàn)，D-二聚體、纖維蛋白原和C-反應(yīng)蛋白升高、多血管區(qū)梗死、營養(yǎng)不良對于發(fā)現(xiàn)腦卒中患者體內(nèi)隱匿性的腫瘤有提示意義。另外，活動性腫瘤患者的此類生物標記物異常往往更明顯，既往研究發(fā)現(xiàn)在腦梗死合并惡性腫瘤的人群中，活動性腦梗死患者較非活動性患者C-反應(yīng)蛋白有明顯升高[19]。研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死合并性惡性腫瘤人群的動脈粥樣硬化危險因素較少、營養(yǎng)狀況較差、血漿D-二聚體水平較高，進一步多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，血漿D-二聚體水平是活動性腫瘤的獨立危險因素[9, 20]。Jeong-Am等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在惡性腫瘤患者中，D-二聚體水平升高(>3.92 μg/mL)有助于區(qū)分隱源性腦梗死及有明確原因的腦梗死。

除了實驗室檢查，影像學表現(xiàn)為多發(fā)腦梗死對惡性腫瘤也有一定的提示作用。DWI顯示的多發(fā)梗死灶是惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死的重要特征。研究表明，多發(fā)性血管病變是活動性惡性腫瘤的獨立危險因素[9, 22]。Jeong-Am等對88例活動性惡性腫瘤患者進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)多發(fā)動脈梗死患者所占比例(40%)明顯高于單動脈梗死患者(9%)。Umemura等[23]通過對83例腦栓塞患者回顧性分析，發(fā)現(xiàn)Trousseau綜合征患者雙側(cè)腦栓塞發(fā)生率明顯高于心源性栓塞和動脈-動脈栓塞，認為微栓子導致的雙側(cè)梗死是Trousseau綜合征所致腦栓塞的重要特征。

4 治療

惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死的治療目前沒有統(tǒng)一的指南，主要原因是惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死的發(fā)病機制仍不是十分明確，約一半的患者表現(xiàn)為隱源性腦梗死，其次目前仍缺乏高質(zhì)量的研究證據(jù)來指導該病的急性期處理及二級預防[8]。

4.1 血管再通治療 既往多項研究表明，對于合并腫瘤(活動性和非活動性)的急性缺血性卒中患者，靜脈溶栓治療不會增加癥狀性顱內(nèi)出血的風險[24～26]。但目前仍缺少對此的大型隨機對照研究。相較于普通的急性缺血性卒中患者，合并腫瘤的急性腦梗死患者僅有1/3得到溶栓治療[8]。對于大血管狹窄或閉塞的患者，血管內(nèi)介入治療可能使患者獲益，但仍需要更多的證據(jù)支持[8]。

4.2 預防再發(fā)梗死治療 針對惡性腫瘤的原發(fā)病治療，可能改善患者的預后。既往有報道,吉非替尼序貫奧西美替尼可能是治療EGFR突變陽性肺癌相關(guān)性腦梗死患者的一種安全有效的治療方法。目前還沒有充分的證據(jù)表明口服抗凝藥可以預防惡性腫瘤的血栓栓塞事件[27]。Naito等[28]通過對26例表現(xiàn)為腦梗死的Trousseau綜合征患者分析，發(fā)現(xiàn)肝素可能適合于癌癥相關(guān)的中風預防。Babak等[29]對20例惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死患者分別使用肝素皮下注射及口服阿司匹林治療，發(fā)現(xiàn)兩組主要出血、血栓栓塞事件及生存率差異均無統(tǒng)計學意義。因此，在臨床實踐中，許多神經(jīng)科醫(yī)生仍然根據(jù)患者的情況個體化選擇抗血栓藥物。

5 總結(jié)

腦梗死與惡性腫瘤均為威脅老年人健康的主要疾病，近來研究表明二者之間有相關(guān)性。對于惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死，目前研究較多的生物標記物主要是D-二聚體、纖維蛋白原、C-反應(yīng)蛋白、影像學顯示的多個動脈供血區(qū)梗死。腦梗死患者中如發(fā)現(xiàn)以上指標的異常，要高度警惕該患者合并腫瘤的可能。腦梗死合并腫瘤的患者急性期治療與普通患者無明顯區(qū)別，但是二級預防尚需要更多的研究證實，以達到對患者的精準治療。如何利用上述生物標記物來診斷該疾病，仍需更多的研究來驗證。