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        小兒腸功能衰竭綜合治療研究進展

        2020-02-27 15:31:14綜述徐偉立審校
        臨床小兒外科雜志 2020年3期
        關鍵詞:營養(yǎng)功能

        劉 林 綜述 徐偉立 審校

        小兒腸功能衰竭(pediatric intestinal failure,PIF)是由于腸管切除或功能受損導致的營養(yǎng)物質消化和吸收受限,無法維持兒童正常生長發(fā)育,并出現以腹瀉、水電解質失衡及營養(yǎng)物質吸收或代謝障礙為主的癥候群[1],包括短腸綜合征(由于各種先天性或獲得性疾病引起的小腸曠置或切除所致)、胃腸動力障礙(如假性腸梗阻)、先天性腸細胞病(微絨毛膜病或簇狀腸病)。

        小兒腸功能衰竭最常見的基礎疾病為壞死性小腸結腸炎[2]。有研究顯示,極低出生體重兒中,以出生體重1 500 g為基準,出生體重每降低250 g,壞死性小腸結腸炎的發(fā)病率約增加3%[3]。隨著極低出生體重兒存活率的增加,壞死性小腸結腸炎的發(fā)病率以及隨之而來的腸功能衰竭患兒人數也相應增多。其他常見原因包括腹裂、腸旋轉不良、中腸扭轉、腸閉鎖、腸無神經節(jié)細胞增多癥和創(chuàng)傷。

        在腸外營養(yǎng)治療出現之前,PIF僅能行姑息治療,超過半數患兒最終死于脫水及營養(yǎng)不良。19世紀60年代,隨著腸外營養(yǎng)的出現,患兒可以得到充足的營養(yǎng)供應,病死率也隨之下降[4]。然而,此后的研究發(fā)現長期靜脈營養(yǎng)存在諸多問題。2012年,一項研究表明長期使用常規(guī)腸外營養(yǎng)配方的患兒易繼發(fā)多器官功能衰竭、敗血癥、出血,死亡率約21.32%[5]。隨著研究的深入,目前認為,包括營養(yǎng)治療、手術治療及藥物治療在內的規(guī)范化、個體化綜合治療勢在必行。

        在腸功能衰竭漫長的治療過程中會出現許多并發(fā)癥,主要包括水及電解質失衡、營養(yǎng)物質吸收不良、小腸運動障礙和細菌過度生長、腸道衰竭相關性肝病及中心靜脈通路感染。目前,腸功能衰竭的治療目的在于提供足夠的營養(yǎng)支持,同時要注意預防并發(fā)癥,盡量將患兒死亡風險降至最低,逐步脫離腸外營養(yǎng),最終實現腸自主營養(yǎng)供應。在腸自主過程中,腸適應起到至關重要的作用,如何促進腸適應、提高腸自主營養(yǎng)供應能力成為近年腸功能衰竭的研究熱點。

        一、短腸綜合征的分型及治療分期

        根據腸管剩余部位及是否保留回盲瓣,可將短腸綜合征分為三種亞型。Ⅰ型SBS指小腸造瘺,此型由于僅保留十二指腸及小部分空腸,難以通過腸適應過程吸收足夠的水分、電解質及其他營養(yǎng)物質,因此患兒常出現明顯脫水、腹瀉、微量元素及維生素缺乏、體重減輕等表現,病情最為嚴重,其死亡率也明顯高于Ⅱ型及Ⅲ型SBS。Ⅱ型SBS指小腸結腸吻合,即不保留回盲瓣型,患兒主要丟失末端回腸及部分結腸。由于殘存的結腸也可以產生胰高血糖素樣肽-2(glucagons-like peptide 2,GLP-2)及YY肽,而GLP-2是遠端回腸和結腸腸道內分泌細胞分泌的一種天然激素,可誘導小腸上皮細胞增殖并延緩胃排空,提高患兒腸適應程度,故其預后比Ⅰ型短腸綜合征好。然而,末端回腸主要進行維生素B12的吸收,并通過肝腸循環(huán)進行膽汁酸的吸收,因此Ⅱ型短腸綜合征患兒仍存在維生素B12及膽汁酸丟失的風險。Ⅲ型為小腸小腸吻合型,即保留回盲瓣型。由于保留了回腸末段及回盲瓣,除了可以改善營養(yǎng)物質的吸收、改善腸內分泌、促進腸適應外,末端回腸還是回腸制動的主要反饋點,從而延長營養(yǎng)物質在小腸停留時間,促進營養(yǎng)物質吸收,故Ⅲ型短腸綜合征的預后最好。

        短腸綜合征的治療根據腸適應過程及自然病程,可分為三個階段。第一階段,急性期:為術后2個月左右,此時患兒尚未出現有效的腸適應,消化液丟失明顯,容易出現嚴重的水、電解質失衡及酸堿紊亂,血糖波動明顯。因此,此階段應著力穩(wěn)定患兒內環(huán)境,以腸外營養(yǎng)為主,但需注意因大豆來源的n-6脂肪酸造成的肝損傷,在腸功能恢復后可考慮及早開始腸內營養(yǎng)并降低腸外營養(yǎng)比例,脂肪供給也可考慮使用n-3脂肪酸代替。第二階段,代償期:為術后2個月至2年,期間患兒經歷快速的腸適應過程,腹瀉癥狀顯著緩解,應根據患兒分型,積極開展腸內營養(yǎng)支持的過渡工作。第三階段,恢復期:為術后2年后,此時患兒腸適應速度明顯減慢,如仍需要腸外營養(yǎng)支持,應注意控制相關并發(fā)癥,同時評估患兒病情,如預計無法實現腸自主,則應考慮手術或腸移植治療。

        二、營養(yǎng)治療

        營養(yǎng)治療作為腸功能治療的重要步驟,貫穿于治療的始終,包括腸外營養(yǎng)和腸內營養(yǎng)。腸外營養(yǎng)雖可挽救生命,但長期使用可能導致許多并發(fā)癥,包括中心靜脈導管感染、機械相關的并發(fā)癥(導管斷裂或血栓形成)、代謝性骨病和腸道衰竭相關肝病。越來越多研究表明傳統腸外營養(yǎng)支持方案與腸功能衰竭相關肝病發(fā)生有關,常規(guī)營養(yǎng)液配方中,脂肪乳劑作為能量的重要來源,在患兒生存及康復過程中發(fā)揮著重要作用,品種選擇以大豆脂肪來源的n-6脂肪酸為主,此類脂肪酸存在促炎癥作用,目前已有研究表明n-6脂肪酸與腸功能衰竭相關肝病的發(fā)生有關,長期常規(guī)量輸入此類脂肪乳劑易導致膽汁淤積及肝硬化[6]。當應用富含n-3的魚油脂肪酸后,膽汁淤積和肝臟損傷明顯減輕,降低了短腸綜合征嬰兒的死亡率[7,8]。

        除選取合適的脂肪乳劑種類外,限制脂肪乳劑的用量對于預防肝損傷也至關重要。以往腸外營養(yǎng)制劑配方建議嬰兒脂肪乳劑的供給量為每日2~3 g/kg[9]。然而,最近的數據表明,將需要長期腸外營養(yǎng)的嬰兒脂肪乳劑限制在每日1 g/kg后,腸衰竭相關肝病的發(fā)生率及嚴重程度明顯降低[10,11]。繼續(xù)減少脂肪乳劑供給則可能造成必須脂肪酸的缺乏[10]。

        對于腸功能衰竭的兒童,通常需要放置中心靜脈導管以滿足水分及營養(yǎng)供給[12]。由于腸功能衰竭的兒童通常需要長時間靜脈注射和腸外營養(yǎng),因此發(fā)生中心靜脈導管相關血流感染的風險很高。關鍵的預防措施包括:嚴格遵守無菌技術,使用標準化的中心靜脈導管管理規(guī)程。

        合理的腸內營養(yǎng)策略應幫助患兒及早實現腸自主,其作用機制大體可以分為3類: ①通過對腸上皮細胞的直接接觸刺激黏膜的增生; ②刺激營養(yǎng)相關胃腸激素的分泌; ③刺激營養(yǎng)相關膽胰激素的分泌。

        腸內營養(yǎng)時機選擇上,主張腸切除后及早開始腸內喂養(yǎng)以提高腸自主比例[13],目前沒有證據表明短腸綜合征患兒術后需要長期的“腸道休息”。從腸內營養(yǎng)配方種類選擇的影響因素來看,患兒年齡、短腸綜合征分型、剩余腸管的長度比例均需納入考慮范圍。一般認為,除嬰幼兒外,營養(yǎng)物質的復雜性越高(如整蛋白、長鏈脂肪酸、多糖等),需要參與的消化步驟越多,越有利于刺激剩余的消化道充分發(fā)揮其營養(yǎng)物質消化吸收的潛能;應用大分子營養(yǎng)物質可以有效降低腸道滲透壓,有助于降低腹瀉發(fā)生率;此外,腸適應后腸管蠕動減慢,腸管增粗,控制碳水化合物負荷還可預防細菌過度生長[14]。因此,通常建議腸內營養(yǎng)配方選取大分子營養(yǎng)素。對于患有短腸綜合征的嬰兒,一般選擇母乳進行腸內營養(yǎng)。較早期的研究顯示,當無法獲取母乳時,氨基酸配方奶比蛋白質水解物配方奶更有利于患兒康復[15,16]。

        微量營養(yǎng)素(維生素和礦物質)補充是營養(yǎng)治療的另一個關鍵點,了解腸管丟失的位置及長度比例有利于估計患兒微量營養(yǎng)素缺乏癥的發(fā)生率和嚴重程度。常見的營養(yǎng)缺乏癥包括維生素D、鋅、鐵和維生素B12缺乏[17,18]。更有研究表明,當患兒完全實現腸內營養(yǎng)后,鐵、鋅、維生素D、維生素E等微量營養(yǎng)素缺乏狀況甚至會加重[17]。

        膳食纖維可分為可溶性和不溶性兩種。不溶性膳食纖維(如谷類中發(fā)現的纖維素)與水結合可導致糞便膨脹和軟化,縮短整個腸道的轉運時間。可溶性纖維(如水果和蔬菜中發(fā)現的果膠、瓜爾豆膠)可減慢胃排空和整體腸道轉運時間,產生溫和的止瀉效果。在臨床實踐中,只有在結腸存在的情況下才建議補充膳食纖維。

        三、藥物治療

        腸功能衰竭的治療藥物根據作用機制可分為:抑酸、止瀉、促進腸蠕動、抗生素、生長因子藥物和促進腸吸收藥物。在短腸綜合征患兒中,消化液損失是一個具有挑戰(zhàn)性的問題,抑制消化液分泌或促進液體吸收的藥物均可以顯著改善患兒的治療效果。H2受體阻滯劑通過抑制胃壁細胞H2受體減少胃酸分泌,而質子泵抑制劑則通過直接抑制壁細胞的H+/K+-ATPase泵來抑制胃酸分泌。對患有短腸綜合征的嬰兒,早期治療中H2受體阻滯劑和質子泵抑制劑可同時使用;后期治療過程中,由于H2受體阻滯劑的療效較質子泵抑制劑差,因此通常用于二線治療。有證據表明抑酸治療與呼吸道和胃腸道細菌感染之間存在關聯性,當患兒消化液損失減少后,應考慮逐漸停止抑酸治療[19]。其他抗分泌劑(洛哌酰胺、膽汁酸結合樹脂和奧曲肽)在兒童腸功能衰竭治療中的應用研究尚少,可在抑酸治療效果不佳時作為二線藥物應用,但應注意觀察副作用,根據患兒實際情況綜合評估此類藥物在個體化治療中的價值。

        小腸細菌過度生長是短腸綜合征患者常見的并發(fā)癥,其原因可能與腸適應過程腸道運動和解剖結構改變、切除回盲瓣、抗酸劑的使用有關。循環(huán)交替使用(每個月使用1周)廣譜抗生素(甲硝唑或環(huán)丙沙星)是治療小腸細菌過度生長的主要策略[5]。必要時可通過內鏡取樣和十二指腸液細菌培養(yǎng)進行更有針對性的抗菌治療。雖然有人提出益生菌可以改善腸道通透性,但這一點尚未在腸道衰竭患者中得到證實[20]。用胃腸激素治療誘導腸道適應是腸功能衰竭藥物治療的熱點。GLP-2可誘導小腸上皮細胞增殖并延緩胃排空[21]。在一系列涉及患有短腸綜合征的成人研究中,皮下注射GLP-2類似物替度魯肽(teduglutide)可減少腸道吸收不良,增加絨毛高度和隱窩深度,并減少對腸外營養(yǎng)的需要[22-24]。

        四、外科治療

        外科治療方面,初次手術中盡可能保留腸管(以小腸、回腸為佳)是控制腸功能衰竭風險最重要的手段,也是所有治療的基礎。外科醫(yī)生在患兒早期治療中應盡全力搶救所有可能存活的腸管,必要時在發(fā)病12 h至24 h內對活性可疑的腸管進行二次探查,盡可能為后續(xù)治療爭取時間和空間。

        當短腸綜合征發(fā)生后,腸適應作為重要的內源性恢復過程,腸道會發(fā)生延長和擴張以增加黏膜表面積。當預計腸適應后仍無法滿足腸自主時,可適時考慮自體腸管重建手術,手術的目的是使剩余的腸管變細、變長,以改善動力,增強吸收,并限制細菌過度生長[25,26]。常見的手術方式包括:縱向腸道延長術 (longitudinal intestinal lengthening and tailoring procedure,LILT)和連續(xù)橫腸成形術(serial transverse enteroplasty,STEP),盡管缺乏針對這兩種術式進行直接比較的研究數據,但從目前報道的結果來看,醫(yī)者似乎更傾向于行連續(xù)橫行腸成形術,因為其手術難度更小,并且可以重復操作[27-29]。

        對于患有進行性嚴重腸道衰竭相關肝病、反復發(fā)生中心導管相關感染、完全性腸系膜血栓形成以及殘余腸道長度極短(即很少或根本沒有腸自主機會)的兒童,移植可能是終生依賴腸外營養(yǎng)的理想替代方案[30]。據來自美國的報道,截至2015年,接受單獨小腸移植的兒童5年存活率為75%,如果肝、腸同時移植,5年存活率為62%[31]。隨著規(guī)范化、個體化綜合治療逐步開展,從2007年到2012年,美國的小腸移植數量減少了25%[32]。

        五、小結

        在過去幾十年中,腸衰竭兒童的存活率有了顯著提高,治療過程常需要多學科協作。規(guī)范化、個體化的綜合治療不僅與提高存活率有關,也可使越來越多的患兒避免腸移植。此外,接受長期腸外營養(yǎng)的存活患兒人數已經越來越多,其相關的并發(fā)癥預防和處理可能是下一步要著重解決的問題。需要指出的是,腸功能衰竭的治療過程中還有很多未解之謎,需要更大樣本量、更長時間跨度、更多中心的研究來指導醫(yī)療實踐。

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