申香丹

天津市津南醫(yī)院 (天津 300350)

子宮內(nèi)膜癌占女性惡性腫瘤的7%，近年來(lái)，該病的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[1-2]。手術(shù)、放療、化療等多種方法是治療該病的主要手段，臨床以往在治療該病時(shí)常采用單一藥物，但療效不佳。近年來(lái)，隨著多種新藥的研發(fā)、應(yīng)用，聯(lián)合化療方案被廣泛應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)前及術(shù)后，對(duì)改善各分期患者預(yù)后有積極意義。但化療中仍有較多問題需要解決，如化療方案選擇、早期子宮內(nèi)膜癌患者的化療適應(yīng)證、聯(lián)合化療及靶向治療等。本研究對(duì)子宮內(nèi)膜癌病理分型及化療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 病理分型

1.1 傳統(tǒng)分型

子宮內(nèi)膜癌傳統(tǒng)分型包括WHO組織學(xué)分型及Bokhman分型，具體如下。(1)WHO組織學(xué)分型：WHO通過(guò)分析組織病理學(xué)特征，將子宮內(nèi)膜癌分為間充質(zhì)惡性腫瘤、上皮和間充質(zhì)混合型惡性腫瘤、上皮性癌、妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤及其他惡性腫瘤，其中研究較多的為透明細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜樣腺癌及漿液性癌，透明細(xì)胞癌和漿液性癌多為高級(jí)別腫瘤，好發(fā)于絕經(jīng)后婦女，惡化程度高，與萎縮性子宮內(nèi)膜關(guān)系密切[3-4]；子宮內(nèi)膜樣腺癌可包含高級(jí)別和低級(jí)別腫瘤，低級(jí)別腺癌好發(fā)于絕經(jīng)前婦女，惡性程度低，與子宮內(nèi)膜增生關(guān)系密切。(2)Bokhman分型：Bokhman分型通過(guò)分析內(nèi)分泌、臨床及流行病學(xué)特征，將子宮內(nèi)膜癌分為Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型為雌激素依賴性伴子宮內(nèi)膜增生，患者體內(nèi)雌激素過(guò)多，激素受體陽(yáng)性，肥胖，存在子宮內(nèi)膜增生，病理分化程度為中或高，預(yù)后普遍較好；Ⅱ型為非雌激素依賴性，并與子宮內(nèi)膜萎縮有關(guān)，患者多為非肥胖女性，無(wú)代謝及內(nèi)分泌障礙，存在子宮內(nèi)膜萎縮，病理分化程度為低，預(yù)后普遍較差[5-6]。有研究指出，兩種分型方式之間存在相關(guān)性，Bokhman分型Ⅰ型對(duì)應(yīng)著WHO分型中的低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣腺癌，Bokhman分型Ⅱ型對(duì)應(yīng)著透明細(xì)胞癌和漿液性癌[7]。

傳統(tǒng)的WHO組織學(xué)分型及Bokhman分型意義重大，但其局限性也較為明顯，具體表現(xiàn)為：(1)在WHO組織學(xué)分型中，由于重疊的形態(tài)學(xué)特征，造成部分腫瘤難以準(zhǔn)確分類，區(qū)分高級(jí)別子宮內(nèi)膜樣腺癌難度較大，即便采用輔助性免疫組化法檢測(cè)，結(jié)果仍有一定誤差；(2)Bokhman分型建立時(shí)間較長(zhǎng)，不適用于現(xiàn)階段，Bokhman分型中的Ⅰ型癌不包括Lynch綜合征，而肥胖與Ⅱ型癌也有一定關(guān)系，有部分子宮內(nèi)膜樣腺癌屬于高級(jí)別，且其分子學(xué)特征及臨床病理特征與Ⅱ型癌相似或介于Ⅰ型和Ⅱ型癌之間，有部分漿液性癌合并子宮內(nèi)膜增生，此外，Bokhman分型未能納入其他較多組織學(xué)類型，部分常見高級(jí)別子宮內(nèi)膜樣腺癌、未分化癌及癌肉瘤，無(wú)法采用Bokhman分型；(3)Bokhman分型根據(jù)病理、遺傳和生物特點(diǎn)定義腫瘤同質(zhì)性，而每種類型存在異質(zhì)性，Ⅰ型和Ⅱ型間有重疊；(4)Bokhman分型對(duì)子宮內(nèi)膜癌亞型分類不準(zhǔn)確，在其相同分型中，患者可見治療敏感和不敏感，預(yù)后也存在較大差異。

1.2 分子分型

以往的子宮內(nèi)膜癌分型方法中未考慮其異質(zhì)性，對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值有限，而子宮內(nèi)膜癌分子分型的提出，對(duì)異質(zhì)性腫瘤的準(zhǔn)確分型、選擇有效治療方法、預(yù)測(cè)預(yù)后均有重要意義。目前，子宮內(nèi)膜癌的分子分型仍處于研究階段，Ⅰ型癌中常見異常表達(dá)或突變的基因?yàn)镵RAS、PIK3CA、PTEN、PIK3RI、CTNNBI及ARIDIA等，Ⅱ型癌中常有HER2和MSI基因擴(kuò)增、PPP2R1A和TP53基因突變。在漿液性癌中，PI3KCA基因表達(dá)異常或突變發(fā)生率可達(dá)30%以上，HER2基因擴(kuò)增發(fā)生率可達(dá)40%以上，可引起信號(hào)通路激活。在漿液性癌和子宮內(nèi)膜樣腺癌中，信號(hào)通路異常發(fā)生率分別可達(dá)80%和50%。在高級(jí)別子宮內(nèi)膜樣腺癌、低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣腺癌、漿液性癌和癌肉瘤中，TP53基因突變發(fā)生率分別為30%、10%、90%及40%；此外，在癌肉瘤中，PIK3CA基因突變發(fā)生率為20%以上，PTEN基因突變發(fā)生率為10%以上[8]。鑒于此，單個(gè)或多個(gè)基因無(wú)法準(zhǔn)確地對(duì)子宮內(nèi)膜癌進(jìn)行分子分型。近年來(lái)，多個(gè)研究者對(duì)子宮內(nèi)膜癌分子分型進(jìn)行了深入研究，初步選擇出用于預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的基因。李狀和李力[9]從GEO數(shù)據(jù)庫(kù)中挑選出GSE39099、GSE2109芯片數(shù)據(jù)，獲得14個(gè)差異表達(dá)基因及多條與子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)的信號(hào)通路，證實(shí)IRS1、VEGFC基因高表達(dá)可能與子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。林鳳等[10]通過(guò)基因芯片技術(shù)篩選人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞株中獲得性紫杉醇耐藥相關(guān)基因，證實(shí)耐藥相關(guān)基因的下調(diào)基因有DKK1、CD44、TNFAIP3，上調(diào)基因有CEACAM6、FUBP1、CYP1B1、S100A12。總之，采用分子分型可有效評(píng)估患者治療敏感性，并有助于預(yù)測(cè)患者預(yù)后。

2 化療

2.1 單純化療

化療可作為子宮內(nèi)膜癌患者晚期、復(fù)發(fā)治療或術(shù)后輔助治療的單獨(dú)手段，其目的是減少盆腔外遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移，目前常用藥物包括氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、順鉑、阿霉素，多為聯(lián)合用藥。近年來(lái)，化療被廣泛應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌患者的治療中，對(duì)于Ⅲ～Ⅳ期患者也有較好的療效，將其作為具有高危因素患者的術(shù)后治療手段，可降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，改善患者生存率[11]。但化療也可造成嘔吐等胃腸道反應(yīng)，對(duì)此應(yīng)給予對(duì)癥治療；此外，對(duì)于具有高危因素的子宮內(nèi)膜癌患者，采用單純化療效果不佳。王琰和申沛[12]選取63例子宮內(nèi)膜癌患者，將28例劃分為化療組，35例劃分為聯(lián)合放化療組，證實(shí)術(shù)后單純化療難以控制局部復(fù)發(fā)，不應(yīng)將其作為術(shù)后單一輔助治療手段。

2.2 同步放、化療

同步放、化療較單獨(dú)化療或放療更為有效，對(duì)提高患者生存率有積極意義。目前，有關(guān)同步放、化療暫無(wú)較多報(bào)道。楊琳琳等[13]選取43例有高危因素的子宮內(nèi)膜癌患者，其中21例實(shí)施同步放化療，22例實(shí)施單純放療，結(jié)果證實(shí)，與術(shù)后單純放療比較，同步放、化療的局部控制效果較好，可實(shí)現(xiàn)療效疊加，患者2年總體復(fù)發(fā)率低，毒副反應(yīng)可耐受。但目前尚無(wú)大樣本研究證實(shí)其優(yōu)勢(shì)，且該方法對(duì)患者腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率并無(wú)較大改善，其遠(yuǎn)期療效需進(jìn)行進(jìn)一步研究。

2.3 序貫放化療

常規(guī)化療可引發(fā)微血管改變，導(dǎo)致后續(xù)化療藥物傳輸受到影響，亦在一定程度上影響療效，難以降低子宮內(nèi)膜癌患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，且毒副反應(yīng)較大。序貫放化療是一種綜合方案，指結(jié)合子宮內(nèi)膜癌轉(zhuǎn)移高?；颊叩奈ｋU(xiǎn)因素，包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴血管間隙浸潤(rùn)、肌層浸潤(rùn)、宮頸浸潤(rùn)等。其主要方式有3種，包括放療-化療、化療-放療、化療-放療-化療，其中第3種方式優(yōu)勢(shì)明顯，可將非交叉耐藥的藥物序貫應(yīng)用，有助于針對(duì)不同敏感程度的腫瘤患者，并可通過(guò)更替醫(yī)治，控制毒副反應(yīng)，提高化療效果。該方法常被用于治療肺癌及乳腺癌患者，有關(guān)其治療子宮內(nèi)膜癌患者的報(bào)道較少。張果等[14]將124例患者分為3組，分別進(jìn)行化療-放療、單純化療、化療-放療-鞏固化療，證實(shí)序貫化療療效較好，耐受性好，毒副反應(yīng)發(fā)生率低，可改善患者3年及5年生存率。

2.4 同步放、化療加鞏固化療

同步放、化療加鞏固化療主要針對(duì)經(jīng)手術(shù)治療的高?；颊?，適應(yīng)證包括國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)分期ICG3或ⅡBG3期，淋巴結(jié)陽(yáng)性。治療過(guò)程如下：(1)采用54 Gy盆腔照射±擴(kuò)大野照射，卡鉑注射液同步(血藥濃度-時(shí)間曲線下面積=2)，1次/周，治療6周；(2)給予卡鉑注射液聯(lián)合175 mg/m2紫杉醇注射液，每隔3周進(jìn)行1次，治療3個(gè)月。該方法多見于肺癌治療中，可改善患者生存率，延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期，是一種前景較好的治療方法[15]。

2.5 新輔助化療

先期化療又稱新輔助化療，多針對(duì)病情嚴(yán)重或廣泛的腫瘤患者，在患者接受放療或手術(shù)等主要治療手段前給予有效化療，以緩解病情，使腫瘤縮小，提高后續(xù)放療或手術(shù)治療的療效。李嬋玉等[16]對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者實(shí)施新輔助化療，證實(shí)其可延長(zhǎng)患者生存期，提高手術(shù)治療優(yōu)越性，減少術(shù)后復(fù)發(fā)。但目前對(duì)于新輔助化療在晚期復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者中的應(yīng)用暫無(wú)較多研究，其是否能提高各分期患者手術(shù)質(zhì)量，改善其預(yù)后尚無(wú)統(tǒng)一定論。

3 小結(jié)

現(xiàn)有子宮內(nèi)膜癌患者的分型方法較多，基因表達(dá)譜芯片的分型方法可進(jìn)行有效分型，使臨床對(duì)子宮內(nèi)膜癌的認(rèn)知得到改善，增強(qiáng)對(duì)不同分型間的分子機(jī)制了解，有助于選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?；而目前已有的分型方法尚未完善，未?lái)需要尋求更為全面綜合的分型方法。對(duì)各分型患者進(jìn)行化療是一種有效治療手段，可通過(guò)選擇不同的化療方案，有效延長(zhǎng)患者無(wú)疾病生存期，改善預(yù)后。