許飛，許志俊，廖文強(qiáng)，羅錦花，綜述；詹劍華審校

（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院燒傷科，南昌330006）

慢性難愈性創(chuàng)面作為當(dāng)今醫(yī)療界的一大難題,治療時間長，耗費(fèi)了大量的金錢以及醫(yī)療資源。 隨著創(chuàng)面愈合機(jī)制的不斷被研究了解以及各種新治療手段的更新與應(yīng)用,慢性創(chuàng)面的治愈水平在不斷提高。 本文就目前的慢性創(chuàng)面治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 慢性難愈性創(chuàng)面的性質(zhì)與傳統(tǒng)治療

慢性難愈性創(chuàng)面通常指因各種原因造成的經(jīng)1 個月以上正規(guī)治療但仍無愈合傾向，進(jìn)入病理性炎性反應(yīng)狀態(tài)的創(chuàng)面，常見的如糖尿病足潰瘍、褥瘡、血管（動靜脈）性潰瘍以及創(chuàng)傷導(dǎo)致的潰瘍等[1]。 一般情況下，皮膚出現(xiàn)損傷時，會經(jīng)過出血、炎癥、 肉芽組織形成和組織重塑的有序亦交叉影響的四個階段進(jìn)行愈合[2]。但因?yàn)楦鞣N內(nèi)外因素影響,部分創(chuàng)面愈合常停滯在某個階段或不能正常的按某一階段進(jìn)行從而造成創(chuàng)面難愈。 當(dāng)前慢性創(chuàng)面?zhèn)鹘y(tǒng)治療方法常見的有創(chuàng)面換藥以及清創(chuàng)手術(shù)等,其缺陷是只能從表面上清除創(chuàng)面壞死組織以及控制局部的感染,而在促進(jìn)創(chuàng)面愈合方面例如重建血運(yùn)、促進(jìn)生長因子的分泌與活性、控制細(xì)胞過度凋亡等無優(yōu)勢,進(jìn)而造成了創(chuàng)面愈合周期長甚至創(chuàng)面擴(kuò)大加深等不利影響。 受制于傳統(tǒng)治療的缺陷,促慢性創(chuàng)面愈合的新療法成為了當(dāng)下的研究熱點(diǎn)。

2 慢性難愈性創(chuàng)面治療的現(xiàn)狀及進(jìn)展

創(chuàng)面的愈合機(jī)制復(fù)雜，影響因素多，所以慢性創(chuàng)面的治療必須從控制影響因素及促愈合機(jī)制兩方面著手。

2.1 創(chuàng)面敷料 當(dāng)前各科室主要使用的以紗塊、棉墊及繃帶等敷料為主,價格低廉但容易浸漬導(dǎo)致外源性感染且無促創(chuàng)面愈合功能[3]。 因此多種能促進(jìn)創(chuàng)面愈合的新型敷料越來越多地出現(xiàn)[4]。 其較于傳統(tǒng)敷料具有保持濕潤及微氧微酸環(huán)境、 分泌物促進(jìn)壞死物溶解、吸收滲液、促進(jìn)生長因子分泌等優(yōu)勢[5]。 而新型敷料又以生物敷料及人工敷料為主。

2.1.1 生物敷料 其來源于天然材料加工, 燒傷病人目前應(yīng)用較廣泛如異種動物皮，以豬皮（異種脫細(xì)胞真皮基質(zhì)）為主，其通過去除豬皮的表皮層和細(xì)胞成分，保留真皮層中的細(xì)胞外基質(zhì)后滅菌脫細(xì)胞制成，由于其不含細(xì)胞成分，生物相容性好且免疫排斥反應(yīng)發(fā)生率低[6]。 有研究表明異種脫細(xì)胞真皮基質(zhì)敷料能加速創(chuàng)面血管化形成促進(jìn)愈合，但缺點(diǎn)是不含抗菌成分，易殘留積液造成感染[7]。 慢性創(chuàng)面病人應(yīng)較多的包括藻酸鹽、膠原類敷料。 由動物Ⅲ型或Ⅰ型膠原膠為原料制備的膠原類敷料，免疫排斥性弱、易降解，能促進(jìn)細(xì)胞的增殖與遷移助于創(chuàng)面重建，臨床上常將其與殼聚糖、聚乙烯醇、透明質(zhì)酸等改善其吸濕性、穩(wěn)定性差等缺點(diǎn)，故不適用于感染、滲液多的創(chuàng)面[8，9]。 藻酸鹽類敷料主要成分是一種不能溶解的多糖藻酸鹽，適用于滲出多的慢性創(chuàng)面， 藻酸鹽敷料能夠高效吸收創(chuàng)面滲液，將滲液中的鈉離子與敷料中的鈣離子等金屬離子發(fā)生交換，轉(zhuǎn)變成溶于水的藻酸鈉后形成藻酸鈉網(wǎng)狀凝膠附于創(chuàng)面，保持創(chuàng)面濕潤促進(jìn)愈合[10]；敷料中金屬離子還可以與其他如銀、鋅等具有抗感染能力的金屬離子結(jié)合成鹽改善創(chuàng)面感染,劉靜等[11]將50例糖尿病足病人均分兩組，觀察組予藻酸鹽敷料換藥對照常規(guī)敷料換藥, 結(jié)果顯示觀察組的住院時間、換藥次數(shù)、創(chuàng)面殘留大小均小于對照組（P 均<0.05）。 缺點(diǎn)則是由于吸水易膨脹需加強(qiáng)固定及不適于干燥創(chuàng)面。

2.1.2 人工敷料 人工敷料主要以則以高分子化合物為主，當(dāng)前最常見的有如下4 種：薄膜型敷料以聚氨酯、聚四氟乙烯等醫(yī)用彈性材料為主，透明易觀察,能保持末梢神經(jīng)在滲出液中以緩解病人疼痛,缺點(diǎn)為吸濕性欠佳不適用于感染及滲出多的創(chuàng)面[3]。 泡沫型敷料以聚乙烯醇等為原料，具有多孔結(jié)構(gòu),能促進(jìn)滲出液的吸收，氣體幾乎能完全通過，利于保持創(chuàng)面濕潤微環(huán)境，但創(chuàng)面組織容易長入其中造成揭除敷料時再次損傷創(chuàng)面且易感染，不利于觀察創(chuàng)面，故其較適用于面積大、滲出多的創(chuàng)面。 水凝膠敷料[12]則是將環(huán)氧聚合物等親水性高分子材料置于可滲透的聚合物襯膜上，減少創(chuàng)面失水，其可與創(chuàng)面發(fā)生反復(fù)的水合作用， 其本身含有的膠原蛋白酶可促進(jìn)創(chuàng)面壞死組織溶解。 缺點(diǎn)為易膨脹與感染，故其使用常聯(lián)合抗感染措施，適用于干燥性難愈創(chuàng)面、 分泌物及壞死滲出物多的創(chuàng)面如褥瘡等；水膠體敷料由明膠、羧甲基纖維素、果膠等作為內(nèi)膠體層，外層則為不透水層，密閉創(chuàng)面及吸收滲液的能力好[10]。其本身含有的酶可活化白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞促進(jìn)清除壞死組織[13]。 缺點(diǎn)則是不透氣不易觀察創(chuàng)面以及異味重，較適用于褥瘡等。

2.2 生長因子 皮膚受到創(chuàng)傷之后， 炎癥細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞,成纖維細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞的基因表達(dá)和表型發(fā)生變化,從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖，遷移和分化；生長因子在啟動和指導(dǎo)傷口愈合階段中起著至關(guān)重要的作用，這些信號肽可由多種細(xì)胞產(chǎn)生，促進(jìn)創(chuàng)面的修復(fù)[14]。 目前研究已知的生長因子種類繁多，Werner 等人[15]的研究系統(tǒng)詳細(xì)介紹了如表皮生長因子（EGF）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）等將近17 種常見生長因子以及參與創(chuàng)面修復(fù)的具體過程， 這些生長因子幾乎涵蓋了創(chuàng)面修復(fù)的全部過程。 目前臨床應(yīng)用最為廣泛的如參與創(chuàng)面愈合全過程的血小板衍生生長因子（PDGF），在促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖分化、 重建血管的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF），創(chuàng)面收縮閉合過程中起關(guān)鍵作用的表皮生長因子（EGF）以及被成為最強(qiáng)促細(xì)胞生長因子的成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）[16]。 但生長因子目前的具體機(jī)制還處于研究之中， 臨床當(dāng)中如何讓生長因子在創(chuàng)面盡可能長時間保持活性也是當(dāng)前的一個問題。

2.3 創(chuàng)面負(fù)壓吸引技術(shù) 創(chuàng)面負(fù)壓吸引目前是慢創(chuàng)治療中較常見的一種方式，常聯(lián)合清創(chuàng)手術(shù)，以聚乙烯醇及聚氨酯等海綿材料覆蓋于清創(chuàng)創(chuàng)面后以透明貼膜封閉創(chuàng)面， 連接負(fù)壓泵引流管形成創(chuàng)面負(fù)壓促進(jìn)滲液及分泌物等吸收[17]。其主要通過擴(kuò)張細(xì)胞膜引起信號轉(zhuǎn)換， 使細(xì)胞分泌促生長因子同時促使創(chuàng)面新血管形成改善血供， 及時吸走創(chuàng)面滲夜減輕水腫，減少創(chuàng)面細(xì)菌數(shù)量，建立利于創(chuàng)面愈合的液體平衡的濕潤的環(huán)境[19]。鄭炎等[18]將36例大面積軟組織損傷慢性創(chuàng)面病人應(yīng)用負(fù)壓吸引術(shù)，結(jié)果顯示創(chuàng)面愈合時間明顯短于創(chuàng)面換藥組，能有效改善創(chuàng)面愈合。 Attinger、Kim 等人[20]研究發(fā)現(xiàn)，負(fù)壓吸引最適合于復(fù)雜傷口，例如患有多種合并癥的患者如嚴(yán)重的外傷傷口， 糖尿病足感染以及合并有侵入性感染或廣泛生物膜的傷口， 而不適用于治療沒有合并癥的簡單傷口。

2.4 間充質(zhì)干細(xì)胞 間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）具有多功能干細(xì)胞的特性， 目前已知其來源包括骨髓、皮膚、胎盤、脂肪組織等[21]。Aggarwal 等[22]的研究顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞可下調(diào)促炎因子如腫瘤壞死因子-α和干擾素-γ 的表達(dá)來減輕創(chuàng)面環(huán)境中的炎性反應(yīng)，通過提高白介素-10、白介素-4 以及轉(zhuǎn)化因子-β 的表達(dá)來完成。 劉曉玉等[23]向小鼠創(chuàng)面四周皮內(nèi)注射脂肪源性間充質(zhì)干細(xì)胞作為觀察組， 比較第1、7、14d 的小鼠傷后創(chuàng)面，結(jié)果顯示傷后觀察組創(chuàng)面愈合率均高于對照組。 有研究結(jié)果顯示間充質(zhì)干細(xì)胞可促進(jìn)創(chuàng)面部位的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子和促血管生成因子的分泌， 從而加強(qiáng)血管重建改善血供[24]。 但MSC 的研究主要還是集中在動物實(shí)驗(yàn)上， 相關(guān)的治療機(jī)制以及其臨床應(yīng)用的安全性及倫理問題尚未解決，但研究前景十分廣闊，對于慢性創(chuàng)面治療不失為一種優(yōu)質(zhì)選擇。

2.5 PRP 富血小板血漿 （platelet-rich plasma，PRP）是將自體靜脈血通過離心，提取血小板濃度至少是基礎(chǔ)血漿兩倍以上的血小板及血漿的濃縮物， 目前臨床上應(yīng)用的血小板血漿濃度一般在正常血漿的4-8 倍以上[25]。 目前已有多項(xiàng)研究證明PRP 含有多種促進(jìn)創(chuàng)面生長因子， 包括血小板因子、血小板源性生長因子、結(jié)締組織生長因子、表皮生長因子、 胰島素樣生長因子、 成纖維生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β、角質(zhì)細(xì)胞生長因子、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子、白介素-8 等[26]。 當(dāng)前制作PRP的方法繁多，但尚無一個標(biāo)準(zhǔn)化的治療方法。 我國主要采用二次離心法制備[25]。目前已有多項(xiàng)研究顯示PRP 治療慢性創(chuàng)面效果顯著，李明等[27]將21 例慢創(chuàng)病人采用創(chuàng)面局部噴灑PRP 的方法， 同時將金葡菌放在PRP 凝膠及培養(yǎng)基進(jìn)行培養(yǎng)， 結(jié)果顯示治療后1、2、4 周測量創(chuàng)面愈合率隨時間明顯增加且無創(chuàng)面感染， 體外抑菌結(jié)果示培養(yǎng)細(xì)菌數(shù)在4h 時最低，提示PRP 具有促進(jìn)創(chuàng)面愈合且有一定的抗感染作用。 陳健等[28]將67 例難愈創(chuàng)面患者隨機(jī)分為清創(chuàng)手術(shù)組（37 人）及清創(chuàng)聯(lián)合PRP 治療組（30 人），結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的疼痛視覺模擬評分（VAS）及溫哥華瘢痕量表（VSS）評分均低于清創(chuàng)組， 且完全愈合時間明顯少于對照組， 表明PRP 能有效促進(jìn)難治性創(chuàng)面的愈合。 但PRP 也存在著價格昂貴、 不易固定在局部及使用濃度等爭議，目前在臨床尚未廣泛的開展使用[29]。

2.6 體外沖擊波 體外沖擊波（ESWT）最常見于泌尿系統(tǒng)碎石及骨關(guān)節(jié)相關(guān)治療,近年來在慢性創(chuàng)面方面的應(yīng)用也陸續(xù)展開。 高原等[30]的研究闡述了ESWT 能夠通過應(yīng)力作用使細(xì)胞產(chǎn)生的機(jī)械-生物化學(xué)信號轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化為生物化學(xué)反應(yīng), 從而對增殖、分化、遷移、凋亡等細(xì)胞功能；也可通過促進(jìn)血管新生及相關(guān)因子表達(dá)來改善血供。 張麗、付小兵等[31]闡述了ESWT 促進(jìn)干細(xì)胞的多向分化，激活白細(xì)胞及巨噬細(xì)胞調(diào)節(jié)局部的炎性反應(yīng),作用于細(xì)菌的細(xì)胞壁、 膜加大通透性及改善血運(yùn)促進(jìn)抗生素血藥濃度進(jìn)而抗感染，降低神經(jīng)末梢敏感性及調(diào)節(jié)P物質(zhì)修復(fù)神經(jīng)纖維減輕疼痛等相關(guān)機(jī)制。 我國主要采取低、中能量（0.06-0.25mJ/mm2)的ESWT 來來治療慢性創(chuàng)面[30]。目前國內(nèi)外已有多項(xiàng)臨床研究表明體外沖擊波對慢性創(chuàng)面的治療具有確切的療效，Omar 等[32]對糖尿病足病人ESWT 治療的臨床對照實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn), 創(chuàng)面愈合率與平均愈合時間ESWT 組明顯優(yōu)于對照組。 Huang 等[33]對ESWT 治療1、2 型糖尿病足病人隨機(jī)對照試驗(yàn)的薈萃分析顯示，ESWT 可有效提高糖尿病足的完全治愈率,縮短糖尿病足潰瘍的治愈時間,并顯著降低治療無效性。

2.7 蛆蟲療法 蛆蟲療法是指利用蛆蟲的蠕動來蠶食阻礙創(chuàng)面愈合的壞死物， 同時也能分泌促進(jìn)創(chuàng)面愈合的酶類物質(zhì)， 目前尚未發(fā)現(xiàn)對人體有害的一種治療方法[34]。 王偉等[35]闡述了當(dāng)前蛆蟲常用的制備方法，選用絲光綠蠅蠅卵開始利用升汞、乙醇等嚴(yán)格消毒后以無菌的食物培養(yǎng)至幼蟲期，再通過甲醛、雙氧水、碘仿等再次消毒，這樣培育出的幼蟲避免了一般蛆蟲消化道內(nèi)的細(xì)菌難以去掉。Gilead 的一項(xiàng)對慢性創(chuàng)面病人的蛆蟲治療的臨床研究顯示，蛆蟲多選用蠕動活力強(qiáng)，吞噬量大，分泌酶類多的幼蟲， 可將其放于高分子材料袋裝以避免蛆蟲出逃同時可以減少患者的排斥害怕感[36]。 韓心怡等[37]的研究闡述了蛆蟲療法除了能吞食壞死組織外，還可以通過其分泌物、排泄物中的酶類物質(zhì)及抑制炎性介質(zhì)等產(chǎn)生抗炎、 抗細(xì)菌生物膜等功效， 重構(gòu)細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)和纖維蛋白原的增殖與遷移， 促進(jìn)表皮與真皮細(xì)胞往創(chuàng)面遷移而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。 目前來說蛆蟲療法的最大障礙還是患者對于蛆蟲的恐懼感與排斥感， 這需要建立一個標(biāo)準(zhǔn)的臨床應(yīng)用指南以及大量的臨床前瞻性實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步解決。

2.8 光學(xué)療法 隨著光學(xué)技術(shù)的研究深入，光學(xué)療法治療慢性創(chuàng)面越來越多地被接收應(yīng)用,目前在治療慢性創(chuàng)面中常用的有激光療法與紅外線療法。治療創(chuàng)面的激光分高、低強(qiáng)度兩種，高強(qiáng)度的激光主要以其高能量破壞切除壞死組織,相較于手術(shù)清創(chuàng)而言，能引起膠原的重塑、壞死物切割的精準(zhǔn)度高，能夠有效得去除附著于創(chuàng)面上的生物膜，缺點(diǎn)則是其對于創(chuàng)面可能造成不可逆轉(zhuǎn)的再次損傷，目前較多的應(yīng)用于潰爛組織及分泌物多的慢性創(chuàng)面[38]。 低強(qiáng)度激光又稱為弱激光，直接照射創(chuàng)面不會產(chǎn)生永久損傷,其促進(jìn)創(chuàng)面愈合的主要機(jī)理在于引起身體的一系列生物理化反應(yīng)。陳德清等[39]表明了其可能通過細(xì)胞色素C 氧化酶為主的途徑來促進(jìn)細(xì)胞分裂和增強(qiáng)相關(guān)吞噬細(xì)胞的作用， 進(jìn)而從炎癥、組織重塑方面來促進(jìn)創(chuàng)面的愈合。 紅外光治療慢性創(chuàng)面原理與弱激光相似,機(jī)體通過吸收其熱射線，刺激機(jī)體產(chǎn)生一系列生物及理化反應(yīng)，主要機(jī)制可能為能提高創(chuàng)面照射處組織溫度進(jìn)而促進(jìn)血管的擴(kuò)張從而起到改善創(chuàng)面循環(huán)的作用， 同時循環(huán)的改善促進(jìn)了創(chuàng)面氧分壓的提高以及炎性滲出物的及時去除,進(jìn)一步改善了慢性創(chuàng)面的炎癥問題。 Schumann 等[40]采取臨床對照研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)面愈合率、總愈合時間以及滲出、創(chuàng)面肉芽情況，聯(lián)合紅外線治療組明顯優(yōu)于常規(guī)治療組,表明紅外線療法是一種可靠地治療慢性創(chuàng)面療法。

2.9 胰島素 糖尿病慢性創(chuàng)面一直是臨床上的難題， 而其難以愈合的一個重要原因則是創(chuàng)面中胰島素活性及含量的缺失。 近20 年來，局部創(chuàng)面注射胰島素治療方法逐步取得了良好的進(jìn)展， 但胰島素促其愈合的相關(guān)機(jī)制目前還處于研究之中。Hrynyk 的研究[41]表明胰島素可能通過PI3-K 和Akt 途徑激活Rac1 和整合素a3 和ECM 分子層粘連蛋白332，從而促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的分化與遷移加速創(chuàng)面再上皮化的形成。 Azevedo 等人[42]對通過對燒傷與非燒傷兩組糖尿病大鼠創(chuàng)面外敷胰島素乳膏， 并與安慰劑組對照， 結(jié)果顯示相比于對照組，胰島素治療的組傷口炎性反應(yīng)時間縮短，原纖維膠原蛋白染色明顯， 說明使用局部胰島素可以減少炎癥期的持續(xù)時間并增加膠原蛋白沉積促進(jìn)創(chuàng)面重塑。

2.10 高壓氧療 氧氣是創(chuàng)面愈合成功的先決條件，如細(xì)胞增殖，炎癥反應(yīng)，血管生成和膠原合成等過程均必須氧氣的參與[43]。高壓氧目前在最常用于因?yàn)槟X外傷以及損傷脊髓至昏迷癱瘓病人中，但在相關(guān)使用指南中推薦了部分慢性創(chuàng)面 （難治性創(chuàng)面、繼發(fā)感染創(chuàng)面或進(jìn)行行的軟組織感染）可使用高壓氧治療[44]。高壓氧因?yàn)閴毫Σ钤蚩梢栽黾釉谘褐械奈锢砣芙饬刻岣哐醴謮海?改善創(chuàng)面的微循環(huán),促進(jìn)血管相關(guān)生長因子的分泌利于血管的重建[45]。 Johnston 等[46]的研究說明了高壓氧治療還可以抑制PG、IFNY、白介素-1 與白介素-6 來抑制過度的炎性反應(yīng)促進(jìn)創(chuàng)面的愈合。 但是局部高壓氧療法是否屬于高壓氧治療范疇目前還存在著爭議， 因?yàn)榕R床對照實(shí)驗(yàn)研究的不足尚不能確定局部高壓氧療的有效性。

3 展望

隨著當(dāng)前社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展以及老齡化社會的到來，老年病人以及車禍創(chuàng)傷病人逐年增多，由于抗生素的濫用以及老年病人基礎(chǔ)疾病多、 細(xì)胞代謝合成能力下降等因素， 這兩類病人往往容易形成慢性創(chuàng)面， 其治療往往耗費(fèi)了大量的時間與醫(yī)療、金錢資源。 近年來隨著創(chuàng)面愈合機(jī)制研究的深入以及各種物理生化方面治療技術(shù)的革新， 越來越多的的慢性創(chuàng)面治療方法出現(xiàn)在我們眼前，這些治療技術(shù)從影響創(chuàng)面愈合的出血、炎癥、肉芽形成及組織重塑四個階段的相關(guān)機(jī)制上著手， 有效地促進(jìn)創(chuàng)面愈合、減少了治療時間及資源耗費(fèi)等。但目前很多技術(shù)仍需要大量的前瞻性臨床對照研究實(shí)驗(yàn)以及標(biāo)準(zhǔn)的臨床治療指南等需要進(jìn)一步完善，部分技術(shù)如PRP、蛆蟲治療等也涉及相關(guān)的醫(yī)學(xué)倫理問題， 相關(guān)的創(chuàng)面愈合機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究。 相信在不久的未來隨著臨床工作人員以及基礎(chǔ)科研人員的努力下， 能順利解決慢性難治性創(chuàng)面這一頑疾為廣大患者帶來福音。