呂慧民

（南昌市第一醫(yī)院影像科，南昌 330006）

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性最常見的惡性腫瘤之一，在美國發(fā)病率占第1 位，死亡率僅次于肺癌[1]。2018 年美國PCa 新發(fā)病和死亡人數(shù)達到歷史高值[2]。 流行病學數(shù)據(jù)顯示，隨著中國人口老齡化進程的不斷加快，PCa 的發(fā)病率與病死率迅速升高[3]。然而，PCa 的生物學行為與臨床情況有很大的異質性， 使得它的早期和鑒別診斷非常困難，導致一經(jīng)發(fā)現(xiàn)多已為晚期，錯過了最佳治療時間。 因此，具有高靈敏性和準確度的成像技術對于PCa 的診斷十分關鍵。PCa 的影像學評價方法有多種,包括計算機斷層掃描(computerized tomography，CT）、骨顯像、經(jīng)直腸超聲、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI) 和正電子發(fā)射計算機斷層顯像( positron emission tomography，PET)。傳統(tǒng)的成像方式, 比如CT 或MRI 對轉移灶的識別準確率低, 對早期的淋巴結轉移和遠處轉移診斷效能較低； 而老年人骨骼的退行性改變使骨掃描的特異性降低[4]。 臨床上對高特異性和高靈敏度的需求，催生了多種替代成像的方法， 迄今最有效的是PET/CT 和 PET/MRI 技術。 PET/CT 技術融合了 CT解剖圖像和PET 功能代謝圖像的獨特優(yōu)勢， 讓醫(yī)生在了解生物代謝信息的同時也能獲得精準的解剖定位[5,6]。 因此，該方法對于PCa 的診斷具有重要的臨床意義。 并且隨著研究者對PET/CT 顯像劑的研究不斷深入，越來越多的放射性顯像劑用于PCa的診斷, 如18F - 氟代脫氧葡萄糖 (18F -fluorodeoxyglucose，18F -FDG）、11C - 膽 堿 （11C -choline，11C-CH）、Na18F、 前 列 腺 特 異 性 膜 抗 原（prostate specific membrane antigen, PSMA）等。 這些不同顯像劑的使用也進一步提高了PET/CT 技術在PCa 診斷中的靈敏度和特異性[7]，特別對于難以診斷的原發(fā)性、 骨轉移和生化復發(fā)方面的精準診斷具有重要的臨床價值和指導意義。 本文擬對近10 年PET/CT 技術在PCa 診斷中的應用進行綜述，以期為PET/CT 在臨床上的使用和顯像劑的選擇提供參考。

1 PET/CT 的應用背景

PET 是在分子水平上利用影像技術研究人體組織代謝和受體功能的一種最先進的設備，已經(jīng)成為腫瘤、心腦疾病診斷的一種最有效的方法，能提供很多疾病在發(fā)展過程中的早期信息，可以進行超前診斷。 但是PET 在分辨率和解剖定位方面存在不足， 而CT 是最常用的醫(yī)學結構成像設備之一，利用人體組織密度差進行成像，其空間分辨可達到亞毫米級，分辨率高，定位準確。CT 與 PET 的有機結合取長補短，可將解剖結構影像與功能/代謝/生化影像精確重疊顯示， 一次檢查即可完成全身成像，獲得冠狀面、矢狀面、橫斷面3 個方向的全身斷層圖像，能夠同時探測全身其他部位是否存在轉移灶。 因此，PET/CT 對PCa 診斷、分期的高準確性，能讓醫(yī)生獲得更為全面的信息，這對PCa 的診斷、定位和治療計劃有很大的幫助[8,9]。

2 顯像劑

2.1 顯像劑18F -FDG PET 顯像劑的開發(fā)和利用是PET 顯像的重要組成部分， 目前應用最廣泛的顯像劑是18F-FDG， 它被稱為 “世紀分子”。18FFDG PET/CT 對PCa 的診斷具有較高的靈敏度和臨床應用價值。18F -FDG 是葡萄糖的類似物，反應腫瘤的糖代謝水平，惡性腫瘤細胞代謝旺盛，較正常細胞多，從而使腫瘤顯像，然后通過半定量測量腫瘤標準攝取值（standard uptake value，SUV）對疾病進行診斷[10]。 然而，組織中葡萄糖的攝取并不具有特異性，除了癌灶之外，良性的病灶也可以表現(xiàn)為顯像劑的高度攝取。 并且原發(fā)的PCa 體積較小、生長緩慢、分化程度高，其FDG 攝取較低，致使它與正常組織和前列腺增生之間難以鑒別；并且膀胱的生理性排泄和腸道生理性攝取常干擾位于病灶和盆腔內淋巴結的檢測，所以18F-FDG PET/CT 在原發(fā)PCa 的早期診斷方面的應用具有一定的局限性[11]。

2.2 顯像劑11C-CH 隨著各類新型顯像劑的不斷研制、 開發(fā)和應用，18F-FDG 單一應用的局面已經(jīng)被逐步打破。 顯像劑11C-CH 及其類似物被認為是PCa PET/CT 顯像的最佳選擇。 碳是構成生物分子的主要元素，11C 可取代有機分子中任意位置上的12C，而不致引起該分子的生物化學性質發(fā)生改變。由于PCa 細胞膜合成速度明顯增加， 隨之癌細胞的膽堿運輸及膽堿激酶水平明顯升高，因此，通過顯示膽堿在癌細胞的代謝可有效檢測PCa 細胞[12]。11C-CH 在膀胱有很低的攝取， 尿液中膽堿的排泄很少，所以11C-CH 顯像劑在PCa 診斷中有其獨特的優(yōu)勢[13]。

盡管11C-CH 作為PCa 顯像劑應用于臨床是一個里程碑式的進展，但由于11C-CH 半衰期較短(約為20min) ，而且生產(chǎn)11C-CH 需要回旋加速器，因此在一定程度上限制了其在臨床的普及應用。

2.3 顯像劑Na18F Na18F 是 PET/CT 的骨顯像劑，國內目前還未上市。 Na18F 在骨骼中的攝取程度與骨骼的代謝活性有關,18F 隨血流迅速擴散到骨細胞間隙， 通過化學吸附作用迅速與羥基磷灰石分子中的羥基進行交換, 在成骨細胞活動活躍的區(qū)域,18F 與骨組織有很大的親和力,因此18F 被大量的攝取， 而且骨骼的攝取與骨血流和成骨細胞的活性成比例。Na18F PET/CT 有望成為骨轉移癌的臨床常規(guī)檢查手段[14]。18F-NaF PET / CT 技術具有血漿蛋白結合率低、骨吸收快和空間分辨力高等優(yōu)點。利用SUV 值可以有效區(qū)分轉移的癌變組織和良性組織區(qū)域。 此外，由于在發(fā)生溶骨性病變的病灶周圍通常有一層成骨活性細胞存在，18F-NaF PET/CT 還可以檢測出溶骨性病變和胚性骨性病變[15]。

2.4 顯像劑PSMA PSMA 的表達程度在組織病理學水平上與癌癥分級和分期相對應, 促使了以PSMA 為靶點的許多放射性藥物的開發(fā),PSMA 靶向PET 成像具有在多種疾病狀態(tài)下檢測PCa 部位的顯著敏感性和特異性。 這種成像方式的最大用途是在患有生物化學復發(fā)性PCa 的男性身上[16]。PSMA 沒有天然的配體，最近以PSMA 的細胞外活性部分（葉酸水解酶Ⅰ）為靶向小分子抑制劑的研究越來越廣泛[17]。它可被11C、18F、89Zr、64Cu、86Y 和68Ga 等多種放射性核素標記，其中又以68Ga-PSMA最受關注。

使用18F 對 PSMA 的配體進行標記的的研究報道也陸續(xù)出來。 可能是未來此類藥物發(fā)展的主要趨勢之一[18]。 因為由回旋加速器生產(chǎn)的18F 產(chǎn)量要比由發(fā)生器洗脫的68Ga 大很多， 可以接受更大的檢查量，且18F 的顯像更優(yōu)，對顯像劑量的管理也更方便。但是目前針對18F 標記的 PSMA 配體的研究不多，需要進一步的基礎及臨床試驗來支持。PSMA 顯像劑在PCa 的早期診斷、治療、病情評估方面都具有較高實用價值，具有一定的臨床意義。3 PET/CT 技術在PCa 診斷中的應用3.1 PET/CT 在原發(fā)性PCa 診斷的應用 因PCa 在早期缺乏特異性臨床表現(xiàn)， 而導致錯過了最佳的治療時間,因此，PET/CT 成像技術對PCa 原發(fā)性診斷顯得尤為重要。 研究者們也對PCa 原發(fā)性診斷中進行了大量研究與分析， 如張福明等的分析結果顯示18F-FDG PET/CT 在診斷PCa 的敏感度為91.1%，準確度為82.9%，特異性為42.9%[19]。 有部分研究者們認為11C-CH 顯像劑是診斷PCa 的最佳選擇，探測率可達到94%[20]。 其中馮亞琪等對一名66 歲的男性患者進行診斷時先采用了18F-FDG PET/CT 檢查，對前列腺原發(fā)病灶未能明顯顯示，次日進行11C-CH 顯像發(fā)現(xiàn)前列腺右側葉代謝異常增高，為PCa 的診斷提供了關鍵影像學證據(jù)[21]。 此外,姜梅等對63 例前列腺病變患者也進行18F-FDG和11C-CH PET/CT 檢查， 比較兩者診斷效果的差異， 結果也表明11C-CH 對PCa 的診斷效能 (特異度、陽性預測)高于18F-FDG[22]。

除此之外，新型顯像劑PSMA 類也常用于PCa的原發(fā)性診斷， 如68Ga-PSMA，18F-PSMA，64Cu-PSMA 等。 其中68Ga-PSMA-11PET/CT 是近期報道的最多的用于PCa 原位診斷的方法。 李林娟等人的分析結果表明68Ga-PSMA-11 顯像診斷PCa 的敏感性（100%），準確率（95%），特異性，陽性預測值，陰性預測值均明顯高于18F-FDG，并且不同核醫(yī)學醫(yī)生對68Ga-PSMA-11 圖像判讀結果比18FFDG 的一致性更高[23]。 而相對68Ga-PSMA-11，18FPSMA-1007 PET/CT 的研究更為少見，是目前針對PCa 的先進影像學評估方法。 李曾等研究18FPSMA-1007 PET/CT 在初診中對原發(fā)灶和轉移灶精準診斷的價值及對臨床治療決策的影響， 結果表明18F-PSMA-1007 診斷PCa 準確率為100%，腫瘤組織呈現(xiàn)局灶性放射性攝取，靈敏度、陽性預測值準確率均為100%。 中位SUVmax 為13.05 且與PSA 及Gleason 評分均沒有顯著相關性 (P＞0.05)。診斷后 47.1%患者改變了原治療方案[24]。 雖然該研究中作者的樣本量較少， 但從研究可以看出，18FPSMA-1007 PET/CT 對PCa 原發(fā)灶的診斷還是有非常好的效果。

3.2 PET/CT 在PCa 骨轉移診斷中的應用 PCa 屬于親骨性腫瘤，所以最常見的轉移部位是骨骼，有數(shù)據(jù)顯示約30%的患者在就診時就已經(jīng)發(fā)生了骨轉移， 而達到晚期高達70%以上患者都存在骨轉移[25]。Na18F PET/CT 對骨轉移瘤檢測有較高的靈敏度甚至認為它的靈敏度優(yōu)于膽堿,但其特異性不如膽堿好[26]。 郭飛虎等對 2000 年-2018 年公開發(fā)表的Na18F PET/CT 用于骨轉移診斷的文獻進行Meta分析, 結果表明Na18F PET/CT 對PCa，肺癌和乳腺癌骨轉移的診斷均有較好的效果[14]。 E.Dyrberg 等對 2016 年 5 月-2017 年 6 月期間的，30 天內均進行了 Na18F PET/CT,68Ga-PSMA PET/CT 和 WBMRI （Whole-body magnetic resonance imaging，WB-MRI） 掃描的60 例PCa 患者的掃描結果進行統(tǒng)計分析比較，結果顯示68Ga-PSMA PET/CT 的診斷靈敏度、 特異性、 整體準確度均為100%，Na18F PET/CT 分別為 95%，97%，96%，WB-MRI 分別為80%，83%，82%。 PSMA-PET/CT 與 Na18F PET/CT無統(tǒng)計學差異(P=0.48)，但與WB-MRI 相比整體準確度更顯著 （P=0.004）。 對于骨轉移檢測，PSMAPET/CT 與最終診斷高度一致（k=0.97），指標試驗間一致性較高（k=0.93）。 總體而言，PSMA-PET/CT的整體準確度優(yōu)于WB-MRI，但不優(yōu)于Na18F PET/CT[27]。越來越多的證據(jù)證明了,68Ga-PSMA-PET/CT對骨轉移有更高的檢出率，并且優(yōu)于骨掃描[28]。

3.3 PET/CT 在PCa 生化復發(fā)診斷中的應用 隨著PCa 根治術聯(lián)合內分泌治療和放射治療的廣泛開展， 雖然許多患者得到了根治和長期生存， 但約40%的患者在初次治療后10 年內還是會發(fā)生生化復發(fā)，其中45%-55%的患者存在局部復發(fā)，區(qū)域淋巴轉移或遠處轉移,所以生化復發(fā)的早期識別和及時治療是治療和預防PCa 生化復發(fā)的關鍵。 PET/CT 成像技術因其獨特的優(yōu)勢在早期評估PCa 生化復發(fā)患者取得了較佳的效果。 據(jù)文獻報道，以18F-FDG[29],11C-CH，18F-膽堿[30]，11C-乙酸鹽，PMSA[31]等為顯示劑的PET/CT 成像技術對于PCa 術后生化復發(fā)均有不同程度的價值。PSMA 相關的小分子探針對PCa 術后生化復發(fā)檢測有非常好的效果[32]。 Janice S.H.等用68Ga- PSMA-PET/CT 對前列腺術后臨床復發(fā)的概率，結果表明68Ga- PSMA-PET/CT 對小體積和隱匿性轉移的術后轉移是一個非常有效的成像工具[33]。 近期，F(xiàn)elipe Couago 等對68Ga- PSMA-PET/CT 檢測PCa 術后情況分析，結果顯示有70.4%的患者呈陽性，并且在這些患者當中68.75%的患者在68Ga-PSMA PET / CT 之前進行的其他影像學檢查如MRI，CT 或骨掃描均無法檢測到癌性病變的存在，也再次證實了68Ga-PSMA對PCa 術后生化復發(fā)檢測具有較高靈敏性和有效性[34]。

3.4 PET/CT 在PCa 中診斷其它方面的應用 PET/CT 除了在PCa 原位診斷，骨轉移診斷，生化復發(fā)方面的診斷有大量應用和研究外， 在PCa 治療過程中了解淋巴結轉移，遠處轉移，幫助疾病分期治療等其它方面也有應用與研究。 如，Mohsen Beheshti 等報道了用18F-CH PET/CT 對 130 例有中高度包膜外浸潤風險的PCa 患者進行了較好的術前分期[35]；Riccardo Schiavina 等報道了11C-CH PET / CT 對極高風險的PCa 患者術前分期準確度非常高[36]；Tamerzülker 等用68Ga PSMA PET/CT評價多西紫杉醇治療PCa 的效果[37]等。 除此之外，還有些研究者將PET/CT 技術聯(lián)合其它成像技術和指標共同應用在PCa 的診斷中提高診斷的準確度，如劉春利等采用PET/CT 和多參數(shù)磁共振成像聯(lián)合使用分析移行帶PCa，結果表明檢出腫瘤的靈敏度為100%，特異性為93.7%，為移行帶PCa 的檢出和診斷提供了新的思路和方法[38]；吳凌梅等用18F-FDG PET/CT 聯(lián)合前列腺血清學指標準確鑒別PCa 和前列腺增生[39]等。

4 小結

隨著各種新型顯像劑的發(fā)現(xiàn)、 更新和完善，PET/CT 技術在PCa 診斷中的應用更具廣泛性和針對性。18F-FDG PET/CT 因其獨特的機制和較高的靈敏度在PCa 診斷上能廣泛應用；11C-CH PET/CT 較高的特異性在PCa 診斷中有其獨特的優(yōu)勢；Na18F PET/CT 有望成為PCa 骨轉移的臨床常規(guī)檢查手段；PSMA-PET/CT 在PCa 的診斷中表現(xiàn)出了很好的應用前景，對于原發(fā)性PCa 診斷，尤其是生化復發(fā)診斷有非常好的效果。 各種顯像劑之間是獨立存在，又是相互聯(lián)合的，各自表現(xiàn)出了獨特的優(yōu)勢， 同時也能取長補短互相聯(lián)合協(xié)同應用于腫瘤的診斷中去。 而明確界定腫瘤初始分期階段，原發(fā)和復發(fā)階段的臨床病理特征， 了解不同顯像劑之間的檢測率和準確性信息， 也將有助于制定個體化的治療方案，影響臨床治療決策，提高臨床應用效果。