張維，輝紅蕾，李金龍，許鐘藝，尹冶，王玉明

心血管疾病是全球死亡率最高的疾病之一，占非傳染性疾病死亡人數(shù)近一半[1]，其中急性心肌梗死（AMI）死亡率呈逐年上升趨勢(shì)。近10 年來中國(guó)冠心病及AMI 死亡率亦呈快速上升趨勢(shì)[2]，快速診斷或準(zhǔn)確排除疑似AMI 的胸痛，可以挽救生命，節(jié)約醫(yī)療衛(wèi)生資源[3-4]。2000 年以來國(guó)際心臟病學(xué)術(shù)組織曾先后多次對(duì)心肌梗死進(jìn)行了重新定義，均建議使用心肌肌鈣蛋白（cTn）作為AMI 的主要診斷指標(biāo)之一。當(dāng)血清cTn 濃度高于第99 百分位截止值且臨床上具有心肌缺血表現(xiàn)，或者有心電圖特征性改變時(shí)，即可診斷為心肌梗死[5-8]。有研究顯示，男性高敏cTn（hs-cTn）水平往往高于女性；高齡組高于低齡組，在<75 歲的健康男性中hs-cTn 第99 百分位數(shù)可有3 倍之差，女性中則相差2 倍[9-10]。

目前，對(duì)于是否應(yīng)根據(jù)cTn 的性別及年齡差異設(shè)定相應(yīng)的第99 百分位臨床決策值，存在眾多問題：（1）設(shè)定性別特異的第99 百分位臨床決策值對(duì)于臨床診斷AMI 是否有意義？（2）設(shè)置不同年齡段特異性截止值時(shí)，各年齡段怎樣分界才是科學(xué)的？（3）設(shè)定性別、年齡特異截止值會(huì)給臨床實(shí)踐帶來哪些困難？基于上述問題，本研究通過對(duì)近2 年來我院排除心肌損傷的就診者的hs-cTnT 水平進(jìn)行分析，探討該人群中血清hs-cTnT 水平是否存在性別及年齡差異，以及差異的臨床特點(diǎn)，為將來設(shè)置年齡和性別差異的hs-cTnT 參考值提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

研究對(duì)象和方法：回顧性收集2017 年1 月至2018 年9 月來我院就診需檢測(cè)血清hs-cTnT 的患者資料，包括患者的基本資料，包括年齡、性別、生命體征、既往史、現(xiàn)病史、心電圖結(jié)果等，以及血清hs-cTnT 水平數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：AMI 或有心肌損傷；從其他醫(yī)院轉(zhuǎn)診至本院；入院前進(jìn)行支架治療；腎損害、肝臟損傷、胰腺疾病、呼吸道疾?。惶悄虿?；肌肉損傷；接受溶栓治療；甲狀腺功能亢進(jìn)癥；急性炎癥；自身免疫疾病；半年內(nèi)有輸血和大手術(shù)史；兩周前高血壓波動(dòng)；妊娠及腫瘤；臨床及病史關(guān)鍵信息缺失。AMI 診斷符合第四版心肌梗死通用定義[11]。本研究在納入研究對(duì)象時(shí)，根據(jù)臨床檢查基本排除引起血清hs-cTnT 水平升高的非心臟因素；根據(jù)臨床癥狀和體征、心電圖、血清hs-cTnT 和N 末端B 型利鈉肽原水平，初步排除了心肌受損的因素。

血清hs-cTnT 檢測(cè)方法：采集靜脈血5 ml，迅速分離血清。hs-cTnT 檢測(cè)采用瑞士羅氏公司的E601 和配套試劑，與試劑配套的兩水平質(zhì)控均在控時(shí)，檢測(cè)結(jié)果有效。可報(bào)告范圍為3～10 000 ng/L（結(jié)果<3 ng/L 按3 ng/L 計(jì)算，超過10 000 ng/L 的結(jié)果按10 000 ng/L 計(jì)算）。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。血清hs-cTnT 水平不符合正態(tài)分布，用中位數(shù)表示，百分位數(shù)采用頻率描述；計(jì)數(shù)資料采用例（百分比）表示；組間比較用Pearson χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)，相關(guān)分析采用Spearman 秩相關(guān)；P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

所有研究對(duì)象的一般資料：共計(jì)29 114 例，其中男性15 444 例（53.0%），女性13 670 例（47.0%）；平均年齡59 歲（2 天～97 歲）。按年齡分為7 個(gè)年齡段：≤30 歲2 746 例（9.4%）；31～40 歲2 524 例（8.7%）；41～50 歲 4 230 例（14.5%）；51～60 歲5 729例（19.7%）；61～70 歲7 036 例（24.1%）；71～80 歲5 117 例（17.6%）；≥80 歲1 732 例（6.0%）。

研究對(duì)象中hs-cTnT 水平的分布情況：總體上，血清hs-cTnT 水平呈偏態(tài)分布；與男性相比，女性血清hs-cTnT 水平分布更偏于低值。所有研究對(duì)象的血清hs-cTnT 水平中位數(shù)（四分位數(shù)間距）、最大值、最小值依次為7（4～19）ng/L、3 ng/L、20 ng/L。男性的血清hs-cTnT 基線水平明顯高于女性（16.20 ng/L vs 13.37 ng/L），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。男性血清hs-cTnT 水平中位數(shù)（四分位數(shù)間距）為8（6～19）ng/L；女性中位數(shù)（四分位數(shù)間距）為6（4～18）ng/L。

男性和女性不同年齡段人群的血清hs-cTnT 水平（表1、圖1）：隨著年齡增長(zhǎng)，血清hs-cTnT 水平均呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)連續(xù)升高的趨勢(shì)。不論男性還是女性，不同年齡段人群的血清hs-cTnT 水平間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（男性：F=771.309，P=0.000；女性：F=775.339，P=0.000）。在男性中，各年齡段人群之間的血清hs-cTnT 水平差異在40 歲以后更為明顯。而女性各年齡段人群之間的血清hs-cTnT 水平差異在50 歲以后才明顯，比男性大約推遲10 年。50 歲之前，女性的血清hs-cTnT 水平明顯低于男性，但50 歲以后，二者的血清hs-cTnT 水平基本一致。女性各年齡段人群血清hs-cTnT 水平差異比較大，男性各年齡段人群差異較小。

男性和女性不同年齡段人群中血清hs-cTnT水平低于檢測(cè)限的比例：總體上，隨著年齡增長(zhǎng)，血清hs-cTnT 水平低于檢測(cè)限的比例降低。<21 歲、21～30 歲、31～40 歲、41～50 歲、51～60 歲、61～70 歲、71～80 歲、>80 歲的女性中血清hs-cTnT 水平低于檢測(cè)限的比例依次為33.44%（107/320）、36.14%（420/1 162）、37.10%（528/1 423）、36.31%（666/1 834）、21.43%（553/2 580）、7.45%（240/3 222）、1.42%（33/2 317）、0.30%（2/669）；上述各年齡段對(duì)應(yīng)的男性中血清hs-cTnT 水平低于檢測(cè)限的比例依次為20.36%（68/334）、17.15%（94/548）、12.72%（140/1 101）、9.14%（219/2 396）、5.78%（182/3 149）、2.02%（77/3 814）、0.79%（22/2 800）、0.47%（5/1 063）。

表1 男性和女性不同年齡段人群的血清高敏心肌肌鈣蛋白T 水平

圖1 不同性別各年齡段人群的血清高敏心肌肌鈣蛋白T 水平

493 例7 歲以下兒童血清hs-cTnT 水平分析（表2、圖2）：7 歲以下兒童中不同年齡段之間的血清hs-cTnT 水平存在差異，1 歲前較高，與其他各年齡段之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05）；隨著年齡增長(zhǎng)逐漸下降，大約6 歲時(shí)達(dá)到較低水平；3 歲后各年齡段之間的血清hs-cTnT 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。

血清hs-cTnT 水平與年齡、性別和血清肌酐的多因素回歸分析（表3）：因納入研究對(duì)象時(shí)排除了眾多影響血清hs-cTnT 水平的因素，本研究利用年齡、性別和血清肌酐水平對(duì)血清hs-cTnT 水平影響因素進(jìn)行回歸分析，結(jié)果顯示：年齡和性別是影響血清hs-cTnT 水平的因素，血清肌酐水平對(duì)hscTnT 水平無(wú)影響。

表2 493 例7 歲以下兒童各年齡段血清高敏心肌肌鈣蛋白T 水平

圖2 493 例7 歲以下兒童各年齡段血清高敏心肌肌鈣蛋白T 水平

表3 血清高敏心肌肌鈣蛋白T 水平影響因素的多因素回歸分析結(jié)果

3 討論

通常因胸痛發(fā)作急診入院的患者中，診斷為AMI 的患者中男性更多，但最終女性AMI 患者的病死率高于男性。這可能與AMI 診斷的標(biāo)志物cTnT存在性別、年齡差異有關(guān)。曾有心臟科醫(yī)生使用性別特異性cTnT 閾值來診斷AMI，結(jié)果發(fā)現(xiàn)女性中AMI 診斷率翻了一番，但男性中AMI 診斷率不太受影響；雖然被診斷為AMI 的男性例數(shù)更多，但使用性別特異性cTnT 閾值后，男、女性中AMI 的患病率相當(dāng)[12]。本研究顯示，男性的血清hs-cTnT水平明顯高于女性，這與大多數(shù)關(guān)于cTn 性別差異的研究有相似的趨勢(shì)[9,13-15]，與既往研究表觀健康人群中男性的cTnT 第99 百分位值明顯高于女性的結(jié)果也一致[16-17]。本研究還顯示，男性和女性的血清hs-cTnT 水平分布各有特點(diǎn)，男性中血清hs-cTnT 水平快速升高比女性提前10 年。因此，臨床在診斷AMI 和動(dòng)態(tài)觀察時(shí)設(shè)定性別特異性參考值上限具有較大的臨床意義。hs-cTn 能夠在50%以上的表觀健康人群中檢測(cè)到，且參考范圍上限第99 百分位值的檢測(cè)不精密度(以變異系數(shù)表示)應(yīng)≤10%[18-20]，目前估計(jì)參考上限的制定方法有2 種，直接法和間接法[21-22]。由于本研究缺乏特異性區(qū)分參考個(gè)體是否存在心肌損傷的情況，因此并沒有設(shè)定確切的基于研究數(shù)據(jù)的性別特異性截止值進(jìn)行臨床診斷靈敏度和特異度評(píng)估。這是本研究的不足之處。目前，在最新的心肌梗死共識(shí)定義中，也曾提到過性別依賴性參考值上限可能會(huì)在未來支持高靈敏度cTn 的檢測(cè)[8]。這將會(huì)是提高h(yuǎn)s-cTn 在臨床中的應(yīng)用率和降低AMI 漏診率的關(guān)鍵點(diǎn)。

數(shù)據(jù)分析顯示，cTnT 水平隨著年齡增長(zhǎng)而升高，特別是60 歲以后迅速升高。若臨床繼續(xù)使用目前的cTnT 截止值來診斷AMI，可能會(huì)導(dǎo)致過度診斷，在老年男性中尤其明顯。因此設(shè)定年齡特異性的cTnT截止值是有必要的，但應(yīng)該清楚的是，在上述數(shù)據(jù)分析中用來比較的是各個(gè)年齡段的cTnT 水平均值，而本研究發(fā)現(xiàn)，cTnT 水平隨著年齡增長(zhǎng)而呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)連續(xù)升高。既往有研究表明，在大多情況下，cTnT的年齡依賴性不會(huì)在幾個(gè)年齡段人群中發(fā)生大幅度的跳躍改變，而是遵循一個(gè)連續(xù)的動(dòng)態(tài)改變過程[23-24]，因此設(shè)定各個(gè)年齡段特異的第99 百分位參考值上限并不科學(xué)。若可以依據(jù)年齡變化設(shè)定連續(xù)函數(shù)公式，則每個(gè)年齡段的就診者就可派生出相應(yīng)的參考值上限，更具有臨床實(shí)踐意義。本研究顯示，隨著年齡增長(zhǎng)，血清hs-cTnT 水平低于檢測(cè)限的比例降低，而且男女有別，女性中這一比例最高達(dá)37.10%，而男性中僅20.36%,說明臨床醫(yī)師在診斷心肌損傷時(shí)有漏診的可能；同時(shí)，在同一年齡段，女性更不容易檢測(cè)出肌鈣蛋白，因此臨床醫(yī)師在應(yīng)用時(shí)要注意。

本研究存在一定的局限性。首先，hs-cTn 檢測(cè)結(jié)果來源于單一的醫(yī)院，尚不能充分反映出中國(guó)普通人群的整體現(xiàn)狀。其次，影響hs-cTn 的因素眾多，本研究并未全面考慮并校正。

綜上所述，hs-cTnT 水平有性別和年齡差異。在性別差異方面，男性的hs-cTnT 水平明顯高于女性；在年齡差異方面，hs-cTnT 水平隨著年齡增長(zhǎng)而升高。若根據(jù)性別差異設(shè)定第99 百分位參考值上限（臨床決策臨界點(diǎn)）可降低漏診率，更早識(shí)別和診斷AMI。若根據(jù)hs-cTnT 水平的年齡差異設(shè)定連續(xù)函數(shù)，各年齡段派生不同的參考值上限，可以避免過度診斷或漏診。因此設(shè)定hs-cTnT 性別依賴性參考值上限以及年齡依賴性連續(xù)函數(shù)是具有臨床意義的，將兩者結(jié)合應(yīng)用有助于及早確診AMI。如何科學(xué)設(shè)定性別依賴性參考值上限以及年齡依賴性連續(xù)函數(shù)需考慮大量的影響因素，需進(jìn)一步探討。值得一提的是，7 歲以下兒童的cTnT 水平也存在年齡差異，1 歲之前較高，與其他各年齡段之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這樣的變化在臨床中應(yīng)該引起重視，特別是1 歲以下的嬰兒。