江秋丹，黃麗華

1.寧波市中醫(yī)院,浙江寧波 315500；2.浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院，浙江杭州 310003

據統(tǒng)計，我國人口慢性腎臟疾病(chronic kidney disease,CKD)患病率為10.8%，且以每年10%～12%的速度增長，已經成為嚴峻的公共衛(wèi)生問題[1]。CKD患者產生的高磷血癥可以導致心血管鈣化、骨代謝疾病(腎性骨病)和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的發(fā)展[2]。在CKD 3～4期患者中，大約70%～90%存在不同程度的骨代謝異常，增加了骨折的風險，直接影響患者的生存質量[3]。最新一項Meta分析[4]共納入14項研究109 670例CKD患者，血清磷每增加0.323 mmol/L，其死亡風險增加18%。有文獻[5]報道，在CKD 5期或早期階段的磷酸鹽水平升高與心血管疾病的病死率相關，其風險范圍從10倍增加到200倍。通過查閱文獻[6-8]后發(fā)現低磷飲食對CKD的不同階段干預效果不同，缺乏安全性及有效性的證據支持，需要進一步進行循證探索。因此，本研究通過對低磷飲食相關文獻進行Meta分析，探討現有不同低磷飲食方法對不同階段CKD干預的安全性及有效性影響，以期為實施低磷飲食方案提供臨床依據，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

中文數據庫定為中國生物醫(yī)學期刊數據庫(CBM)、萬方數據知識服務平臺、中國期刊全文數據庫(CNKI)、維普數據庫，英文數據庫定為Pubmed、Proquest、Cochrane、Medline、Cinahl。文獻檢索時間設為建庫至2018年12月31日。中文檢索詞：慢性腎病，慢性腎臟疾病(CKD)，腎小球腎炎，隱匿性腎炎，腎盂腎炎，過敏性紫癜腎炎，紅斑狼瘡腎炎，痛風腎，IgA腎病，腎病綜合征，糖尿病腎病，多囊腎，膜性腎病，高血壓腎病，低磷飲食，限磷飲食，低磷攝入，限磷攝入，低磷營養(yǎng)，限磷營養(yǎng)，磷結合劑。英文檢索詞：Renal Insufficiency, Chronic；chronic nephrosis；CKD；Chronic Renal Insufficiencies；Chronic Renal Insufficiency；Chronic Kidney Insufficienc*；Chronic Kidney Disease*；Chronic Renal Disease*；less phosphorus diet；low phosphorus diet；limit phosphorus diet；dietary phosphate restriction；lower phosphate intake;Serum phosphate；phosphate binder。檢索策略采用主題詞與關鍵詞相結合的方式，并輔以手工檢索，同時檢索原始文獻及綜述文獻中所附的參考文獻，瀏覽正在進行有關的研究，未檢索到灰色或未發(fā)表文獻。

1.2 文獻篩選標準

文獻納入標準：研究類型為關于低磷飲食干預對CKD應用臨床效果的隨機對照研究，語言限定為中、英文；研究對象為腎損害>3個月，伴或不伴腎小球濾過率(GFR)下降的CKD患者，不論其原發(fā)病為糖尿病、高血壓病、IgA腎病或其他腎小球疾??；干預措施為干預組采用低磷飲食包括單純低磷飲食、單純低磷飲食同時口服磷結合劑，常規(guī)組為正常飲食，無限制任何營養(yǎng)素攝入；結局指標包括血磷、血鈣、GFR、甲狀旁腺激素(PTH)水平。排除標準:18歲以下，妊娠者，有精神病史以及腎臟移植手術的終末期腎衰竭患者。

1.3 文獻質量評價

按照2011年Cochrane協(xié)作網偏倚風險評價標準獨立對納入的文獻進行質量評價，內容包括:隨機序列的產生,分配隱藏,盲法的實施，結果數據的完整性，選擇性報告結果，其他偏倚來源。原始研究完全符合上述標準，提示發(fā)生各種偏倚的風險最低，其質量為“A”；原始研究部分滿足上述標準，提示發(fā)生偏倚的風險為中度，其質量為“B”；原始研究完全不滿足上述標準，表明發(fā)生偏倚的風險最高，其質量為“C”[9]。

1.4 文獻篩選與資料提取

通過納入和排除標準對文獻進行納入和排除，2名評價員以互盲的形式采用Cochrane協(xié)作網偏倚風險評價標準對納入文獻的質量進行評價，如有不一致則與第3名評價員裁定后達成一致。提取文獻資料信息包括基本信息(作者、文獻發(fā)表年份、基線情況)、研究的設計類型、樣本量、研究的持續(xù)時間、干預措施、結局指標等。

1.5 統(tǒng)計分析方法

統(tǒng)計分析按照 Cochrane協(xié)作網提供的Review Manager5.3軟件進行Meta分析。計量資料采用加權均數差(MD)及95%可信區(qū)間(95%CI)表示；計數資料采用相對危險度(RR)及95%CI表示。首先通過卡方檢驗確定各研究間是否存在異質性，并對效應值進行異質性分析。如果各研究間無明顯統(tǒng)計學異質性(P>0.1，I2<50%),則采用固定效應模型；如果存在統(tǒng)計學異質性(P≤0.1，I2≥50%),則采用隨機效應模型，進行亞組分析或者進行敏感性分析；若異質性過于明顯進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢得到相關文獻4 120篇，通過閱讀題目和摘要初篩得到686篇文獻，通過全文閱讀獲取50篇文獻，再詳細閱讀排除干預方法不同8篇、沒有可用的數據12篇、非隨機對照實驗22篇，最后納入8篇(中文4篇、英文4篇)文獻[6,8,10-15]進行Meta分析，其中2篇文獻[6,13]重復納入2次進行分析，篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻的基本特征及質量評價

納入文獻的樣本量464例，其中干預組261例、對照組203例，研究人群均為CKD患者，原發(fā)疾病不詳，1篇文獻[11]雖提及隨機分配，但具體分組方法未闡述，7篇文獻[6,8，10，12-15]均有具體隨機分組方法；2篇文獻[6,13]采取分配隱藏；2篇文獻[14-15]的結果測量者實施了盲法。納入文獻基本特征見表1，納入文獻的質量評價見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的方法學質量評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1單純低磷飲食對非血液透析階段結局指標的影響

2.3.1.1 不同干預時間對血磷的影響

有3篇納入文獻[6,8,13]以單純低磷飲食干預時間<60 d后的血磷值為評價指標，共收集樣本量108例，其中干預組64例、對照組44例，進行異質性檢驗顯示I2=86%，P=0.0007，采用隨機效應模型進行分析，見圖2。結果顯示兩組差異無統(tǒng)計學意義，MD=-0.30,95%CI(-1.34,0.74),P=0.57。以上結果提示納入文獻異質性很高，分析異質性原因，剔除程虹等[8]文獻，進行異質性檢驗顯示I2=26%，P=0.25，采用固定效應模型進行分析，見圖3。結果顯示兩組差異無統(tǒng)計學意義，MD=0.23,95%CI(-0.19,0.65),P=0.28。有2篇納入文獻[6,8]以單純低磷飲食干預時間≥60 d的血磷值為評價指標，共收集樣本量100例,其中干預組60例、對照組40例,進行異質性檢驗顯示I2=63%，P=0.10,采用隨機效應模型進行分析，見圖4。結果顯示兩組差異無統(tǒng)計學意義，MD=-0.36,95%CI(-1.52,0.80),P=0.54。說明目前沒有證據能證明不同時間(<60 d、≥60 d)單純低磷飲食干預對血磷有影響。

圖2 單純低磷飲食干預<60 d對血磷的影響(隨機效應模型)森林圖

圖3 單純低磷飲食干預<60 d對血磷的影響(固定效應模型)森林圖

圖4 單純低磷飲食干預≥60 d對血磷的影響(隨機效應模型)森林圖

2.3.1.2 不同干預時間對血鈣的影響

有2篇納入文獻[8,13]以單純低磷飲食干預時間<60 d后的血鈣值為評價指標，共收集樣本量88例，其中干預組54例、對照組34例，進行異質性檢驗顯示I2=0%，P=0.54，采用固定效應模型進行分析，見圖5。結果顯示兩組差異無統(tǒng)計學意義，MD=-0.25,95%CI(-0.56,0.06),P=0.12。說明目前沒有證據能證明單純低磷飲食干預<60 d對血鈣有影響。單純低磷飲食干預≥60 d對血鈣的影響，由于≥60 d對血鈣影響的納入文獻只有1篇，對影響結果進行單篇分析。程虹等[8]通過對非血液透析階段患者進行低磷飲食干預60 d后，干預組的血鈣水平高于對照組。

圖5 單純低磷飲食干預<60 d對血鈣的影響(固定效應模型)森林圖

2.3.1.3 不同干預時間對PTH值的影響

有2篇納入文獻[6,8]以單純低磷飲食干預時間<60 d后的PTH值為評價指標，共收集樣本量100例，其中干預組60例、對照組40例，進行異質性檢驗顯示，I2=0%，P=0.45,采用固定效應模型進行分析,見圖6。結果顯示兩組差異無統(tǒng)計學意義，MD=12.38,95%CI(-10.31,35.08),P=0.28。有2篇納入文獻[6,8]以單純低磷飲食干預時間≥60 d后的PTH值為評價指標，共收集樣本量100例，其中干預組60例、對照組40例，進行異質性檢驗顯示I2=69%、P=0.07，采用隨機效應模型進行分析，見圖7。結果顯示兩組差異無統(tǒng)計學意義，MD=10.62,95%CI(-22.76,44.00),P=0.53。說明目前沒有證據能證明單純低磷飲食干預<60 d、≥60 d對PTH值有影響。

圖6 單純低磷飲食干預<60 d對PTH的影響(固定效應模型)森林圖

圖7 單純低磷飲食干預≥60 d對PTH的影響(隨機效應模型)森林圖

2.3.1.4 不同干預時間對GFR的影響

有2篇納入文獻[8,13]以單純低磷飲食干預時間<60 d后的GFR值為評價指標，共收集樣本量88例，其中干預組54例、對照組34例，進行異質性檢驗顯示I2=0%、P=0.85,采用固定效應模型進行分析，見圖8。結果顯示兩組差異無統(tǒng)計學意義，MD=-0.32,95%CI(-6.16,5.51),P=0.91，說明目前沒有證據能證明單純低磷飲食干預<60 d對GFR值有影響。由于單純低磷飲食干預≥60 d對GFR影響的納入文獻只有1篇，對影響結果進行單篇分析。程虹等[8]通過對非血液透析階段患者進行低磷飲食干預60 d后，干預組的GFR水平高于對照組。

圖8 單純低磷飲食干預<60 d對GFR的影響(固定效應模型)森林圖

2.3.2單純低磷飲食同時口服磷結合劑對非血液透析階段結局指標的影響

有2篇納入文獻[6,13]以單純低磷飲食同時口服磷結合劑干預時間<60 d后的血磷值為評價指標，共收集樣本量26例，其中干預組12例、對照組14例，進行異質性檢驗顯示I2=0%、P=0.52，采用固定效應模型進行分析，見圖9。結果顯示兩組差異無統(tǒng)計學意義，MD=0.03,95%CI(-0.43,0.49),P=0.89。有2篇納入文獻[6,15]以單純低磷飲食同時口服磷結合劑干預時間>60 d后的血磷值為評價指標，共收集樣本量56例，其中干預組27例、對照組29例，進行異質性檢驗顯示I2=0%，P=0.60，采用固定效應模型進行分析，見圖10。結果顯示兩組差異無統(tǒng)計學意義，MD=0.05,95%CI(-0.28,0.38),P=0.78。說明目前沒有證據能證明單純低磷飲食同時口服磷結合劑不同干預時間(<60 d、≥60 d)對血磷有影響。單純低磷飲食同時口服磷結合劑對非血液透析階段血鈣的影響有2篇文獻[13,15],但此2篇文獻分別討論干預2周與干預12個月的血鈣變化情況，不能合并文獻，只能單篇文獻作分析。Isakova等[13]通過對非血液透析階段患者進行低磷飲食同時口服磷結合劑干預2周后，干預組的血鈣水平低于對照組。Seifert等[15]通過對非血液透析階段患者進行低磷飲食同時口服磷結合劑干預12個月后，干預組的血鈣水平與對照組無差異。單純低磷飲食同時口服磷結合劑對非血液透析階段GFR的影響只有1篇文獻[13],Isakova等[13]通過對非血液透析階段患者進行低磷飲食同時口服磷結合劑干預2周后，干預組的GFR水平高于對照組。單純低磷飲食同時口服磷結合劑對非血液透析階段PTH的影響只有1篇文獻[6],Isakova等[6]通過對非血液透析階段患者進行低磷飲食同時口服磷結合劑干預8周及12周后，干預組的PTH水平均低于對照組。

圖9 單純低磷飲食同時口服磷結合劑干預<60 d對血磷的影響(固定效應模型)森林圖

圖10 單純低磷飲食同時口服磷結合劑干預>60 d對血磷的影響(固定效應模型)森林圖

2.3.3低磷飲食對血液透析階段血磷的影響

有4篇文獻[10-12,14]以單純低磷飲食干預時間≥60 d后的血磷值為評價指標，共收集樣本量306例，其中干預組166例、對照組140例，進行異質性檢驗顯示I2=0%，P=0.67,采用固定效應模型進行分析，見圖11。結果顯示兩組差異有統(tǒng)計學意義，MD=-0.19，95%CI(-0.25，-0.13)，P<0.00001，說明單純低磷飲食干預≥60 d對血液透析階段的血磷水平有影響。

圖11 單純低磷飲食干預對血液透析階段血磷的影響(固定效應模型)森林圖

2.4 發(fā)表偏倚的評估

由于本研究共納入8篇文獻，無法進行漏斗圖分析，無法判斷文獻的偏倚。

2.5 敏感性分析

由于本研究只納入8篇文獻且評價指標較多，每一項評價指標只納入2～3篇文獻，對于異質性高的結果已經進行剔除大樣本文獻后的敏感性分析，但對于結局指標只有2篇相關文獻無法進行敏感性分析。

3 討論

3.1 納入文獻的方法學質量評價為中等

本次納入的8篇文獻質量等級均為B級，納入文獻的方法學質量評價為中等。由于研究低磷飲食的高質量文獻較少且樣本量不大，納入8篇文獻樣本量只有464例，其中干預組261例、對照組203例，尤其有2篇文獻[6,13]的樣本量很小，但是研究設計很嚴謹，結果有指導意義。8篇文獻均為隨機對照，其中1篇文獻[11]雖提及隨機分配，但具體分組方法未闡述，其他7項[6,8，10，12-15]研究均有具體隨機分組方法；2篇納入文獻[6,13]采取分配隱藏；2篇納入文獻[14-15]的結果測量者實施了盲法。8篇納入文獻中干預時間沒有統(tǒng)一性，但本研究通過對不同干預時間分類得出結論，具有一定可行性；磷結合劑的口服藥種類、劑量、服藥劑量、藥效差異很大，合并后文獻有很大的異質性，但Meta分析時，已經考慮這個問題。說明本次對8篇文獻進行Meta分析具有一定科學性。

3.2 低磷飲食對CKD非血液透析階段結局指標影響的效果評價

3.2.1低磷飲食對血磷水平的影響

鈣磷代謝紊亂可出現在CKD的早期，并隨著腎功能進展日趨加重[16]。3篇文獻[6,8,13]結果顯示此階段單純低磷飲食干預<60 d的血磷值差異無統(tǒng)計學意義。由于文獻的異質性很高，剔除大樣本文獻[8]，再次對2篇文獻[6,13]合并分析結果顯示單純低磷飲食干預<60 d的血磷值差異無統(tǒng)計學意義。2篇文獻[6,8]結果顯示單純低磷飲食干預≥60 d的血磷值差異無統(tǒng)計學意義。綜上所述，說明低磷飲食對非血液透析階段干預小于或大于等于60 d的血磷結果均無差異。分析原因可能本次研究納入文獻數量較少有關，同時影響血磷水平除了飲食因素之外，可能還有其他影響因素，如改變腎小管對磷酸鹽的作用，性激素的影響，磷酸鹽在細胞內和細胞外之間的轉移等[17-18]。這就需要通過對血磷水平的影響機制的研究，排除相關因素后，通過大量高質量的研究來進一步驗證低磷飲食對非血液透析階段不同干預時間的血磷水平的影響。

3.2.2低磷飲食對血鈣水平的影響

長期的鈣磷代謝紊亂是CKD患者常見且嚴重臨床并發(fā)癥之一，可引發(fā)殘余腎功能進一步丟失導致骨和礦物質代謝異常，軟組織和血管轉移性鈣化[19]。這表明保持血鈣水平的平衡對疾病進展更有意義。2篇文獻[8,13]結果表明單純低磷飲食對非血液透析階段的干預時間<60 d的血鈣水平的差異無統(tǒng)計學意義。程虹等[8]通過對非血液透析階段患者進行低磷飲食干預60 d后，干預組的血鈣水平高于對照組。Isakova等[13]通過隨機對照方法對非血液透析階段患者實行低磷飲食2周后干預組的血鈣水平低于對照組。研究結果的不一致可能與患者的血鈣的基線水平、CKD原發(fā)疾病、低磷飲食干預時間相關。本文對單純低磷飲食同時口服磷結合劑對血鈣影響的文獻有2篇[13,15]，Isakova等[13]通過對非血液透析階段患者進行低磷飲食同時口服磷結合劑干預2周后，干預組的血鈣水平低于對照組，Seifert等[15]通過對非血液透析階段患者進行低磷飲食同時口服磷結合劑干預12個月后，干預組的血鈣水平與對照組無差異。研究結果不一致可能與患者的血鈣基線水平、CKD原發(fā)疾病、低磷飲食干預時間、磷結合劑的種類以及藥效相關。這需要未來設計不同的干預方法通過大樣本的高質量的隨機對照研究得出結論。

3.2.3低磷飲食對血PTH水平的影響

CKD患者伴礦物質紊亂會導致礦物質代謝改變從而改變血清磷酸鈣、PTH的水平，這些指標變化會進一步引起疾病進展[20]。由于鈣和磷的代謝密切相關，PTH 可以通過調節(jié)活性維生素D水平間接促進磷吸收。PTH升高可能增加腎小管中的細胞溶質鈣，并有助于腎鈣化的發(fā)病機制[21]。2篇文獻[6,8]結果表明不同干預時間(<60 d、≥60 d)單純低磷飲食干預對PTH水平的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。說明目前沒有證據能證明單純低磷飲食干預對PTH值有影響。查閱文獻發(fā)現單純低磷飲食同時口服磷結合劑對非血液透析階段PTH的影響只有1篇文獻[6],只能進行描述性分析。Isakova等[6]通過對非血液透析階段患者進行低磷飲食同時口服磷結合劑干預8周及12周后，干預組的PTH水平均低于對照組。因此未來還需要更多高質量、大樣本的研究驗證低磷飲食對PTH水平的影響程度，為臨床研究提供有力證據。

3.2.4低磷飲食對GFR水平的影響

2篇文獻[8,13]結果表明單純低磷飲食對非血液透析階段的干預時間<60 d的GFR水平的差異無統(tǒng)計學意義，可能與患者自身的腎功能水平、GFR水平及觀察時間相關。本文只查閱到程虹等[8]文獻報道對非血液透析階段患者單純低磷飲食干預時間≥60 d的GFR影響，干預組的GFR水平高于對照組；僅檢索到Isakova等[13]文獻報道低磷飲食同時口服磷結合劑對非血液透析階段的GFR影響，干預2周后，干預組的GFR水平高于對照組。研究結果的不同可能與患者自身的腎功能水平、GFR水平、觀察時間、磷結合劑類型相關。因此未來還需要更多高質量、大樣本的研究驗證低磷飲食干預對GFR水平的影響程度，為臨床提供參考依據。

3.3 低磷飲食對血液透析階段血磷的效果評價

血液透析患者一般具有不同程度的腎損傷，其排磷功能下降[21]，若不加以控制，容易導致高磷血癥的發(fā)生。高磷血癥對CKD心血管相關并發(fā)癥的發(fā)病機制中起著重要作用，并增加了病死率[22]。這些都為低磷飲食提供理論依據。本文納入4篇文獻均為單純低磷飲食在血液透析階段干預時間≥60 d的血磷水平相關文獻，未找到單純低磷飲食同時口服磷結合劑在血液透析階段的相關文獻。4篇文獻[10-12,14]結果表明單純低磷飲食干預對血液透析階段干預時間≥60 d的血磷水平低于對照組。因此，提示臨床上在血液透析階段應該實施低磷飲食干預方案，可以降低患者血磷水平，延緩腎臟疾病進展。

3.4 納入研究的局限性與啟示

本研究只檢索了中英文數據庫，未檢索灰色或未發(fā)表文獻，存在檢索不全面的風險；納入的文獻采用Cochrane協(xié)作網偏倚風險評價標準評價，質量等級均為B，這與納入研究的隨機設計方案不嚴謹相關；文獻的異質性較高，可能與CKD的分期不同，腎病的原發(fā)疾病很多，不同磷結合劑的藥效不同，研究的干預時間不同相關。