王世博, 柳曉金， 鄭立恒， 高艷軍

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院感染控制處， 河北 石家莊 050000 2.河北省石家莊市第五醫(yī)院感染科， 河北 石家莊 050041 3.河北省胸科醫(yī)院檢驗科， 河北 石家莊 050041)

GINS復(fù)合物是真核生物復(fù)制叉的重要組成部分，在復(fù)制解旋中發(fā)揮重要的作用[1]，其包括四個亞基，即 Psf1 , Psf2 , Psf3，Sld5，又分別被稱為GINS1，GINS2，GINS3，GINS4。GINS在多種惡性腫瘤中高表達(dá)，并且與預(yù)后有一定的聯(lián)系，利用GINS基因表達(dá)水平作為靶點預(yù)測腫瘤患者的發(fā)生，發(fā)展和預(yù)后有重要的意義[2]。然而研究結(jié)果由于研究對象、研究方法、研究條件以及統(tǒng)計方法等多因素差異的影響而存在一定的差異，本文擬通過meta分析對 GINS在惡性腫瘤預(yù)后中的整體風(fēng)險進(jìn)行評估，為后續(xù)臨床研究提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索:計算機(jī)檢索萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、PubMed、維普數(shù)據(jù)庫中從建庫至2019年4月30日公開發(fā)表的關(guān)于GINS與腫瘤預(yù)后相關(guān)性的中英文文獻(xiàn)。檢索詞包括：GINS，cancer，prognosis，檢索策略：“GINS,cancer and prognosis”“GINS,cancer”“GINS, prognosis”。為避免文獻(xiàn)遺漏，對相關(guān)參考文獻(xiàn)進(jìn)行擴(kuò)展檢索。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn):納入標(biāo)準(zhǔn)：①國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)GINS表達(dá)水平與惡性腫瘤患者臨床預(yù)后關(guān)系的研究文獻(xiàn)；②經(jīng)病理科醫(yī)師確診為惡性腫瘤患者手術(shù)組織標(biāo)本；③生存結(jié)局指標(biāo)采用總生存期(OS)或無病生存期(DFS)來衡量；④文中報道了風(fēng)險比(HR)和95%可信區(qū)間(CI)，文中未報道的通過生存曲線間接計算出HR及95%CI。⑤檢測方法采用qRT‐PCR或者免疫組化。排除標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)綜述、動物或細(xì)胞系研究；②文中未報道風(fēng)險比(HR)及95%置信區(qū)間(CI)和未報道生存曲線；③GINS基因meta分析。若文獻(xiàn)中報道了兩個結(jié)局指標(biāo)，作為獨立研究分別進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。

1.3數(shù)據(jù)提取、文獻(xiàn)質(zhì)量評估:數(shù)據(jù)提取工作由2名研究者獨立完成，主要包括：第一作者姓名、發(fā)表年份、國家、隨訪時間、檢測方法、腫瘤類型、樣本量、觀察指標(biāo)、HR及95%CI、NOS評分得分。運用Newcastle-Ottawa Scale量表對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法:采用revman5.3軟件進(jìn)行meta分析，效應(yīng)指標(biāo)選取HR及95%CI，未提及HR及95%CI而提供生存曲線的文獻(xiàn)，可通過圖形數(shù)據(jù)提取軟件Engauge Digitizer 4.1獲取數(shù)據(jù)。并對資料進(jìn)行異致性檢驗，各研究結(jié)果間異質(zhì)性小采用固定效應(yīng)模型(I2<50%,P≥0.05)，異質(zhì)性大采用隨機(jī)效應(yīng)模型(I2>50%,P≤0.05)。通過漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1根據(jù)檢索策略，初步檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)126篇。閱讀文章題目和摘要后，獲得文獻(xiàn)12篇。進(jìn)一步閱讀全文，最終納入8篇文獻(xiàn)，共1639例患者。文獻(xiàn)檢索流程如圖1，納入文獻(xiàn)的基本特點，見表1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1納入8篇文獻(xiàn)，其中7篇報道了GINS基因表達(dá)水平與OS的關(guān)系，納入病例數(shù)為854例，Meta分析結(jié)果顯示各研究結(jié)果之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.07，I2=49%)，故采用固定模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示高表達(dá)GINS基因的腫瘤患者OS顯著縮短(HR=2.11,95%CI為1.43～3.10,P=0.0002)，見圖2，由此可見高表達(dá)GINS基因與OS縮短相關(guān)。

圖2 GINS基因高表達(dá)與OS的關(guān)系的meta分析森林圖

2.2.2納入8篇文獻(xiàn)，其中3篇報道了GINS基因表達(dá)水平與DFS的關(guān)系,納入的病例數(shù)為991例，Meta分析結(jié)果顯示各研究結(jié)果之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.26，I2=26%)，故采用固定模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示高表達(dá)GINS基因的腫瘤患者DFS顯著縮短(HR=1.60,95%CI為1.38～1.86,P<0.00001),見圖3,由此可見高表達(dá)GINS基因與DFS縮短相關(guān)。

圖3 GINS基因高表達(dá)與DFS的關(guān)系的meta分析森林圖

2.3發(fā)表偏倚7篇文獻(xiàn)報道了GINS基因表達(dá)水平與OS的關(guān)系，漏斗圖顯示存在發(fā)表偏倚，見圖4；3篇文獻(xiàn)報道了GINS基因表達(dá)水平與DFS的關(guān)系，漏斗圖顯示存在發(fā)表偏倚，見圖5。

圖4 檢驗發(fā)表偏倚的漏斗圖

圖5 檢驗發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討 論

GINS復(fù)合物是DNA復(fù)制過程起始和延長階段的一個重要因素。文獻(xiàn)報道GINS在多種惡性腫瘤中高表達(dá)并且促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖[5]。本文研究發(fā)現(xiàn)GINS表達(dá)水平與腫瘤患者預(yù)后指標(biāo)OS，DFS相關(guān)各文獻(xiàn)報告結(jié)果間無明顯異質(zhì)性(P=0.07，I2=49%；P=0.26，I2=26%)；故本文兩個結(jié)局指標(biāo)均采用固定模型進(jìn)行分析。研究結(jié)果顯示高表達(dá)GINS基因的腫瘤患者OS，DFS顯著縮短，可見GINS基因高表達(dá)與腫瘤患者預(yù)后不良相關(guān)。針對發(fā)表偏倚可能的原因分析如下①納入文獻(xiàn)篇數(shù)較少，樣本量小。②陽性結(jié)果的研究較容易發(fā)表，陰性結(jié)果由于投稿人缺乏投稿熱情或者審稿人缺乏興趣而不容易發(fā)表，由此會產(chǎn)生的對干預(yù)效果評價存在偏差?；谝陨蟽牲c原因無法獲取更詳細(xì)的資料，無法控制一些混雜因素，對本次分析的HR值可能會產(chǎn)生一定的影響。

本文納入各研究國家包括中國和日本，主要是亞洲人群相關(guān)研究，不包括歐美，非洲國家等人群，故本文研究結(jié)果不能反映全部人群GINS基因相關(guān)疾病的預(yù)后變化情況，勢必對研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚；納入本次研究的腫瘤包括肺癌(70.7%)，結(jié)直腸癌(12.6%)，宮頸癌及子宮內(nèi)膜癌(16.7%)幾種類型，故不能反映全部腫瘤類型GINS基因變化對預(yù)后的影響。此外，本次研究結(jié)果受文獻(xiàn)[6]影響較大，因其樣本量較其他文獻(xiàn)較多，因此有必要納入更多的文獻(xiàn)才能解決這個問題產(chǎn)生的影響。我們將密切關(guān)注相關(guān)文獻(xiàn)，及時更新，對GINS表達(dá)水平與腫瘤患者預(yù)后關(guān)系得出更加科學(xué)，可靠的結(jié)論。

綜上所述，GINS表達(dá)水平與腫瘤患者預(yù)后相關(guān)，即GINS高表達(dá)與腫瘤患者不良預(yù)后有一定的聯(lián)系，隨著GINS相關(guān)研究不斷深入，GINS有望成為腫瘤患者預(yù)后靶標(biāo)，為臨床治療提供新的思路。