李雪 賈子燁 李靜 崔楊 蔣燕 邢影

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長春 130000)

腦卒中是世界上最重要的致死性疾病之一，其中缺血性腦卒中占有主導(dǎo)地位，約70%，具有極高的病死率及致殘率〔1〕，及時(shí)干預(yù)可以顯著改善缺血性腦卒中所致的嚴(yán)重后果，極大降低致殘率與病死率。研究表明，急性腦卒中的診斷除了依據(jù)癥狀、體征及必要影像學(xué)檢查外，血液學(xué)檢查對(duì)診斷也具有極為重要的輔助價(jià)值。急性缺血性腦卒中會(huì)伴有凝血纖溶系統(tǒng)標(biāo)志物的變化〔2〕，通過對(duì)相關(guān)的凝血纖溶標(biāo)志物進(jìn)行早期檢測有助于判定其高凝狀態(tài)及血栓形成，對(duì)早發(fā)現(xiàn)、早治療，改善腦卒中患者預(yù)后具有重要的臨床意義。準(zhǔn)確評(píng)估腦卒中急性期血栓和纖溶標(biāo)記物順序變化有助于臨床診斷。這些標(biāo)志物響應(yīng)于凝血系統(tǒng)活化的改變歸因于不同發(fā)病機(jī)制。本文主要對(duì)D-二聚體(D-D)、血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(TAT)、纖溶酶-α2纖溶酶抑制物復(fù)合物(PIC)等凝血纖溶標(biāo)志物在急性腦卒中患者中的改變的臨床研究進(jìn)展做一綜述。

1 D-D

D-D是血漿中富含可溶性纖維蛋白的血栓介導(dǎo)降解的最終產(chǎn)物，D-D檢測已被廣泛應(yīng)用于臨床以排除靜脈血栓，其相對(duì)穩(wěn)定且半衰期較長，D-D血漿水平升高說明體內(nèi)存在高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖維蛋白溶解亢進(jìn)〔3〕。Zi等〔4〕的研究表明血漿D-D水平在區(qū)分腦卒中亞型方面存在重要意義，心源性栓塞性腦卒中患者D-D顯著高于其他病因患者，考慮與心源性栓子性質(zhì)有關(guān)。心源性栓子被認(rèn)為是一種富含纖維蛋白的血栓，脫落后阻塞血管，在纖溶酶原激活劑的作用下纖溶酶原快速轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，介導(dǎo)纖維蛋白的降解，形成高的血漿D-D水平。Ageno等〔5〕的研究結(jié)果表明預(yù)測心源性栓塞性腦卒中的血漿D-D水平最佳分界點(diǎn)為2.00 μg/ml，特異性為93.2%，靈敏度為59.3%。研究發(fā)現(xiàn)，D-D 水平與梗死體積呈正相關(guān)，可用于預(yù)測梗死體積〔6〕，一些研究發(fā)現(xiàn)，梗死體積與美國國立衛(wèi)生院腦卒中量表(NIHSS)評(píng)分顯著相關(guān)〔7〕，L?vblad等〔8〕的研究表明，D-D水平可以預(yù)示腦卒中臨床嚴(yán)重程度及預(yù)后，大動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中患者通常顱內(nèi)梗死病灶較大，所以其也具有較高的D-D水平，但是其機(jī)制考慮與D-D刺激機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)相關(guān)；Zi等〔4〕的研究也證實(shí)了在校正了可能的混雜因素的前提下，D-D水平隨NIHSS評(píng)分和磁共振成像(MRI)所示梗死體積綜合定義的腦卒中嚴(yán)重程度的增加而增加。研究表明，血液中高濃度的炎癥標(biāo)志物會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能惡化，從而導(dǎo)致腦卒中的進(jìn)展〔9〕。D-D作為一種急性期反應(yīng)物，發(fā)揮著刺激炎癥過程的作用，通過這種病理機(jī)制，D-D可作為獨(dú)立預(yù)測進(jìn)展性腦卒中的重要標(biāo)志物，但Krarup等〔10〕的研究結(jié)果顯示血漿D-D水平與急性缺血性腦卒中患者腦卒中進(jìn)展無關(guān)，考慮為其研究對(duì)進(jìn)展性腦卒中定義與其他研究不同，樣本量較少所致。一些研究表明,D-D血漿水平可能與缺血性腦卒中的短期預(yù)后密切相關(guān)。較高的D-D水平可能是腦內(nèi)血栓形成或機(jī)體高凝狀態(tài)的反映，同時(shí)其會(huì)抵抗機(jī)體纖溶系統(tǒng)，而且D-D作為急性期反應(yīng)物，在促進(jìn)機(jī)體炎癥發(fā)生及發(fā)展的過程中起著極為關(guān)鍵的作用，D-D水平升高可能代表了炎癥、凝血系統(tǒng)的生物激活，活化的炎癥反應(yīng)及激活的凝血系統(tǒng)相互作用，導(dǎo)致了急性腦卒中不良預(yù)后。目前尚不能確定D-D水平升高背后的生物學(xué)機(jī)制可預(yù)測急性腦卒中預(yù)后，所以，在流行病學(xué)研究中暗示因果關(guān)系時(shí)必須慎重。Yang等〔11〕的研究結(jié)果表明缺血性腦卒中急性期高D-D水平提示臨床預(yù)后不良，且根據(jù)受試者工作特征(ROC)曲線，當(dāng)血漿D-D水平作為診斷不良預(yù)后指標(biāo)時(shí)的最佳臨界值預(yù)計(jì)為1.99 mg/L，靈敏度為81.2%，特異性為79.7%。Squizzato等〔12〕的研究表明，急性期D-D水平可能不是腦血管病復(fù)發(fā)和死亡的獨(dú)立長期預(yù)后因素，不能作為缺血性腦卒中的長期預(yù)后指標(biāo)，考慮與急性期D-D水平反映體內(nèi)較為短暫的凝血及纖溶系統(tǒng)的改變，而并未反映慢性的體內(nèi)高凝狀態(tài)有關(guān)?？偟膩碚f，早期測量急性缺血性卒中患者的D-D水平可以區(qū)分心源性栓塞性腦卒中與其他病因腦卒中；D-D水平隨梗死體積與NIHSS評(píng)分所定義的腦卒中嚴(yán)重程度的增加而增加；在進(jìn)展型腦卒中患者中或者短期不良預(yù)后的腦卒中患者中，其往往具有更高的外周血D-D水平。根據(jù)血漿中的D-D水平，可有效預(yù)測腦卒中亞型、嚴(yán)重程度、是否進(jìn)展及臨床預(yù)后。

2 TM

TM為血管內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)的單鏈跨膜糖蛋白，可作為受體與凝血酶結(jié)合，當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí)，TM被釋放到血液中。TM標(biāo)志著血管內(nèi)皮損傷〔13〕。內(nèi)皮細(xì)胞受損后，TM被釋放入血漿后與凝血酶1∶1形成化學(xué)復(fù)合物，參與蛋白C的活化過程，凝血酶與TM形成的復(fù)合物在凝血和纖溶過程中具有雙重作用。TM可被看作急性缺血性腦卒中最有前途的生物標(biāo)志物。Dharmasaroja等〔14〕的研究發(fā)現(xiàn)，在亞洲人中腦卒中患者血漿TM水平明顯高于對(duì)照組，考慮其病理機(jī)制為缺血性腦卒中患者血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，TM從受損的內(nèi)皮細(xì)胞中被釋放出來，以防止血栓持續(xù)形成； Nomura等〔15〕的研究結(jié)果表明，在缺血性腦卒中急性期，心源性栓塞患者及大動(dòng)脈粥樣硬化性栓塞患者的可溶性(s)TM濃度低于腔隙性栓塞患者，并且，急性期sTM濃度與腦卒中嚴(yán)重程度呈顯著負(fù)相關(guān)，而且與預(yù)后存在相似的關(guān)系，考慮與以下機(jī)制相關(guān)：①在心源性栓塞性腦卒中中，血漿中凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物的濃度顯著升高，這表明了凝血酶的產(chǎn)生，同時(shí)這些促凝血抑制劑被消耗掉，抗凝血酶Ⅲ和C蛋白的血漿水平降低，同樣，在凝血酶與TM 1∶1形成復(fù)合物后，過量凝血酶可能通過消耗引起sTM濃度顯著降低；②相關(guān)報(bào)道表明，大鼠大腦中動(dòng)脈缺血再灌注后，缺血皮層白細(xì)胞介素(IL)-1和腫瘤壞死因子(TNF)-α顯著升高，研究表明，TNF-α 及IL-1可下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞表面TM。而在Dharmasaroja等〔14〕的研究中，與其他腦卒中亞型相比，急性心臟栓塞性腦卒中患者sTM平均血漿水平明顯更高，考慮其原因?yàn)樾脑葱运ㄈ颊哐軤顩r相對(duì)于其他亞型患者較好，從而對(duì)急性血管內(nèi)皮產(chǎn)生的損傷反應(yīng)更為敏感所致。Olivot等〔16〕的研究表明，應(yīng)依據(jù)患者的血管病變程度來分析sTM水平升高的可能影響，sTM水平升高可能會(huì)降低之前沒有血管病變的患者缺血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，這表明，未受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞可能構(gòu)成性地具有較高的TM表達(dá)，而且其具有抗凝作用，減輕了凝血酶對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化及血栓形成的不利作用，可降低急性缺血性腦卒中對(duì)于患者的不良影響，對(duì)于先前沒有血管病變的患者具有保護(hù)及預(yù)防作用；而對(duì)于已經(jīng)患有腦卒中患者死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)隨著sTM濃度的增加而逐漸增加，考慮與血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致sTM血漿水平升高有關(guān)，流行病學(xué)的研究結(jié)果表明，血管內(nèi)皮損傷會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化及血栓形成，從而導(dǎo)致具有血管病變的急性缺血性腦卒中患者更高的死亡率。Tanne等〔17〕的研究證實(shí)了重組激活組織型纖溶酶原激活劑(r-tPA)組患者與對(duì)照組比較，24 h較高水平的 sTM與腦卒中后死亡率之間明確相關(guān)；Su等〔18〕的研究表明TM的可溶性類似物Solulin可通過促進(jìn)血流再灌注來治療急性缺血性腦卒中；一種機(jī)制為凝血酶與TM的復(fù)合物通過調(diào)節(jié)活化蛋白(AP)C與凝血酶激活纖溶抑制物(TAFI)的產(chǎn)生來調(diào)節(jié)機(jī)體凝血纖溶系統(tǒng)，高濃度TM導(dǎo)致纖溶功能上調(diào)，而低濃度TM導(dǎo)致纖溶功能下調(diào)；另一種機(jī)制為給予Solulin可提高血漿中蛋白C激活電位，或者是因?yàn)槠淠軌虼龠M(jìn)內(nèi)皮表面以外的部位(如血栓表面)產(chǎn)生APC〔13〕。這表明在急性缺血性腦卒中患者中，血漿TM水平對(duì)腦卒中亞型的區(qū)分具有一定的預(yù)測作用；血漿sTM水平的升高具有不同意義，對(duì)于先前沒有血管病變的急性缺血性腦卒中患者，高sTM水平對(duì)其具有保護(hù)作用，在具有血管病變的急性缺血性腦卒中患者中則會(huì)導(dǎo)致更高的死亡率；TM可溶性類似物可用來治療急性缺血性腦卒中。

3 TAT

TAT是凝血酶結(jié)合抗凝血酶生成的復(fù)合物，可通過檢測TAT較為準(zhǔn)確地反映早期機(jī)體凝血系統(tǒng)的活化〔19〕。Ono等〔20〕的研究結(jié)果顯示：腦卒中組患者TAT水平明顯高于健康對(duì)照組，在危險(xiǎn)因素如糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥、肥胖、高血壓、大量吸煙、高齡和心房顫動(dòng)等、年齡、急性血管內(nèi)源性反應(yīng)和血管造影上閉塞等四種因素中，年齡因素對(duì)TAT水平影響最大，高齡組(>75歲)患者TAT水平明顯高于中青年組，而在危險(xiǎn)因素、急性血管內(nèi)源性反應(yīng)和血管造影上閉塞的可見性等相關(guān)因素中并沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異。Zahavi等〔21〕研究顯示隨著年齡的增長血小板因子4水平顯著升高，通過提供凝血酶抗凝血酶復(fù)合物和肌腱酶的主要形成位置及直接參與血栓的形成，活化的血小板極大加速了凝血酶的產(chǎn)生，此外，隨年齡增加的循環(huán)系統(tǒng)中的凝血因子、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥也可對(duì)凝血酶的產(chǎn)生存在一定的影響。在Kataoka等〔22〕的研究中，發(fā)現(xiàn)在急性期心源性腦卒中組及大動(dòng)脈粥樣硬化組患者血漿TAT水平顯著升高，腔隙性梗死組及對(duì)照組患者TAT水平并無明顯改變，考慮心源性腦卒中組患者由于心源性栓子的性質(zhì)，其心源性血栓的快速形成致使TAT水平迅速明顯升高，而動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中患者TAT水平升高考慮與其動(dòng)脈粥樣硬化所致血管持續(xù)損傷有關(guān)，提示TAT水平在區(qū)分腦卒中亞型方面具有一定的作用；而Takano等〔23〕的研究發(fā)現(xiàn)，心源性腦卒中患者急性期TAT水平明顯升高，持續(xù)1個(gè)月后逐漸下降，動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中、腔隙性腦卒中組患者的TAT分子標(biāo)志物水平與對(duì)照組無明顯差異，考慮其原因一方面為大動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中患者在急性期并未過度生成凝血酶，另一方面考慮如果凝血酶的生成發(fā)生在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的部位或者穿透動(dòng)脈內(nèi)，外周靜脈血中的凝血參數(shù)不能真實(shí)反映原位血栓的存在。在Haapaniemi等〔24〕的一項(xiàng)前瞻性、橫斷面病例對(duì)照研究中， TAT水平在急性期與對(duì)照組未顯示出明顯差異，與之前研究〔20,22,23〕不一致，考慮是因?yàn)榛颊吣X卒中嚴(yán)重程度較輕，且27%～36%接受了抗凝治療的原因，但TAT水平在腦卒中各個(gè)階段與對(duì)照組相比均未顯示出顯著差異，提示TAT水平不能作為預(yù)測腦卒中復(fù)發(fā)的標(biāo)志?？偟膩碚f，在急性心源性腦卒中患者中，往往具有較高的TAT水平，且年齡因素與TAT水平呈正相關(guān)，血漿TAT水平對(duì)腦卒中復(fù)發(fā)也具有一定的預(yù)測作用。

4 PIC

當(dāng)凝血系統(tǒng)被激活后體內(nèi)形成纖維蛋白，纖維蛋白首先激活組織型纖溶酶原激活劑(tPA)，tPA活化后促使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，活化后的纖溶酶和a2-抗纖溶酶抑制物1∶1結(jié)合產(chǎn)生 PIC，由于在纖溶系統(tǒng)起核心作用的纖溶酶的半衰期僅為0.1 s，不便進(jìn)行測定，因而可通過測定PIC的含量，直接反映機(jī)體內(nèi)纖溶酶的激活狀態(tài)及總體纖溶系統(tǒng)的活性〔19〕。Kataoka等〔22〕的研究結(jié)果顯示，急性期心源性腦卒中患者、動(dòng)脈粥樣硬化性梗死患者、腔隙性梗死患者的血漿PIC水平明顯高于對(duì)照組，表明在腦卒中急性期存在纖溶系統(tǒng)的活化；而在另外一些研究中發(fā)現(xiàn)在心源性梗死患者急性期存在PIC水平升高，但動(dòng)脈粥樣硬化性梗死患者、腔隙性梗死患者與對(duì)照組患者未見PIC水平升高〔25〕，考慮與心源性栓子的快速形成及降解，體內(nèi)纖溶系統(tǒng)快速激活有關(guān)，提示PIC水平在區(qū)分腦卒中亞型方面具有一定的作用。在心源性栓塞性腦卒中患者中，往往具有更高水平的PIC。

綜上所述，急性腦卒中存在凝血纖溶指標(biāo)的改變，對(duì)于凝血纖溶標(biāo)志物改變的準(zhǔn)確評(píng)估有助于對(duì)不同發(fā)病機(jī)制的深入理解，同時(shí)在對(duì)腦卒中的亞型、嚴(yán)重程度、預(yù)后等方面的早期診斷也具有極為重要的臨床意義，從而對(duì)急性期關(guān)鍵性的臨床治療提供極大幫助，極大降低腦卒中致殘率及致死率，改善臨床預(yù)后。未來的研究需要關(guān)注抗血小板藥物對(duì)于腦卒中后凝血纖溶標(biāo)志物的影響，需要確認(rèn)這些凝血纖溶標(biāo)志物在腦卒中診斷中的準(zhǔn)確性及敏感性，以指導(dǎo)臨床診斷及治療。