奚小淇

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院，沈陽(yáng) 110032)

巨細(xì)胞動(dòng)脈炎(GCA)又稱顳動(dòng)脈炎，是一種病因未明的累及中動(dòng)脈和大動(dòng)脈的系統(tǒng)性壞死性血管炎。常見(jiàn)于＞50歲老年人，患病率地區(qū)差異較大。女性高于男性，主要累及一個(gè)或多個(gè)頸動(dòng)脈分支，尤其是顳動(dòng)脈，典型表現(xiàn)為顳部疼痛、間歇性下頜運(yùn)動(dòng)障礙及視覺(jué)障礙，常節(jié)段性或廣泛性累及肌性動(dòng)脈。GCA多合并風(fēng)濕性多肌痛(PMR)，PMR是一種多發(fā)于老年人的炎性疾病，可單發(fā)或伴發(fā)于巨細(xì)胞動(dòng)脈炎，女性多于男性，＞50歲多見(jiàn)，主要為近端肌群及頸部疼痛和僵硬感，伴有全身癥狀。

1 病因和發(fā)病機(jī)制

目前病因不明。GCA最大的危險(xiǎn)因素是年齡，50歲以前很少發(fā)病。民族、種族及地域性也是影響發(fā)病的重要因素。部分研究報(bào)告提示，GCA的發(fā)生具有遺傳易感性，與HLA Ⅱ類區(qū)域的基因相關(guān)，60%的患者攜帶HLA-DBR1*04單倍體中B1分子相同的突變序列。GCA的環(huán)境危險(xiǎn)因素表現(xiàn)在地理聚集性。吸煙可以增加GCA的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，部分患者發(fā)病還與細(xì)小病毒、肺炎支原體、Ⅰ型副流感病毒及水痘-帶狀皰疹病毒等感染因素相關(guān)。對(duì)于GCA動(dòng)物模型的研究中，去除樹突細(xì)胞可以顯著減少血管炎癥，使樹突細(xì)胞在活化T細(xì)胞和維持血管炎中的關(guān)鍵作用被得到證實(shí)。活化的樹突細(xì)胞釋放IL-6、IL-18等細(xì)胞因子，募集、活化T細(xì)胞，這些活化的CD4+T細(xì)胞增殖后分泌IFN-γ，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞移行、分化，形成肉芽腫。對(duì)巨細(xì)胞動(dòng)脈炎病變中浸潤(rùn)組織的T細(xì)胞進(jìn)行T細(xì)胞受體的序列分析發(fā)現(xiàn)，巨細(xì)胞動(dòng)脈炎由外膜開始發(fā)病。血管彈力層受到巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的基質(zhì)金屬蛋白酶和脂質(zhì)過(guò)氧化物酶影響而破壞，血管受損后，釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、PDGF、TGF-β等生長(zhǎng)因子拮抗組織破壞，使平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)換表性，并從血管中層移行到內(nèi)膜后增殖，造成血管阻塞。PMR和GCA的發(fā)病都由血管外膜和中膜交界處的樹突細(xì)胞活化作為起始，但PMR無(wú)產(chǎn)生IFN-γ的T細(xì)胞參與，使其動(dòng)脈炎癥維持于亞臨床狀態(tài)。

2 病理

GCA主要以主動(dòng)脈弓的分支動(dòng)脈為起源，最常累及顳淺動(dòng)脈，然后是椎動(dòng)脈、眼動(dòng)脈及后睫狀動(dòng)脈，主動(dòng)脈近端和遠(yuǎn)端、頸內(nèi)和頸外動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈、肱動(dòng)脈及腹主動(dòng)脈也可以受累。病理改變主要為肉芽腫性動(dòng)脈炎，白細(xì)胞節(jié)段性或斑片狀浸潤(rùn)血管壁全層，常伴有內(nèi)膜增生和彈力層斷裂。巨細(xì)胞見(jiàn)于中層和內(nèi)膜交界處，可見(jiàn)血栓形成，導(dǎo)致血管狹窄閉塞。在病變?cè)缙?，淋巴?xì)胞聚集于內(nèi)外彈力層或外膜，隨病程進(jìn)展，出現(xiàn)血管內(nèi)膜增厚及顯著的細(xì)胞浸潤(rùn)。病變嚴(yán)重處，全層血管均有受累。受累器官的病理生理改變是由于受累血管相關(guān)缺血所致。

3 臨床表現(xiàn)

巨細(xì)胞動(dòng)脈炎是一種大動(dòng)脈炎，炎癥主要累及主動(dòng)脈發(fā)出的腦動(dòng)脈分支。發(fā)病年齡＞50歲，起病多緩慢，部分患者突然發(fā)病，歷時(shí)數(shù)周或數(shù)月。最常見(jiàn)的臨床特征為發(fā)熱、貧血、血沉升高和頭痛的綜合表現(xiàn)。

全身癥狀可表現(xiàn)為類似“流感”的癥狀，表現(xiàn)為疲勞、全身酸痛、周身不適，還可以出現(xiàn)體重減輕、失眠、出汗、厭食等癥狀?；颊呖梢杂邪l(fā)熱，多數(shù)為低熱，少數(shù)為高熱。

特異性頭痛可出現(xiàn)在70%的患者中，是全身癥狀以外最常見(jiàn)的癥狀，可以出現(xiàn)在頭部任何部位，多位于一側(cè)或雙側(cè)顳部，動(dòng)脈可出現(xiàn)增厚或結(jié)節(jié)樣改變，可有觸痛，枕后動(dòng)脈及耳后動(dòng)脈也偶可受累。視力受損也可以作為首發(fā)癥狀出現(xiàn)，可由頭頸動(dòng)脈缺血引起，表現(xiàn)為視力障礙、復(fù)視、眼肌麻痹，甚至失明等。缺血性視神經(jīng)病是最可怕的并發(fā)癥，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的視力下降或突發(fā)性失明。大部分患者在視力喪失前都有與頭部或眼部相關(guān)的臨床癥狀，如給予重視并及時(shí)治療常可避免并發(fā)癥的發(fā)生。眼底檢查早期常為缺血性視神經(jīng)炎、視乳頭蒼白、水腫；視網(wǎng)膜水腫，靜脈曲張，可見(jiàn)棉絮樣斑及小出血點(diǎn)；后期可見(jiàn)視神經(jīng)萎縮。頭頸動(dòng)脈缺血還可以引起聽力減退、眩暈、咀嚼肌跛行、腦卒中、舌及頭皮梗死。主動(dòng)弓及分支受累的患者，可出現(xiàn)上肢麻木、無(wú)力、脈搏減弱、無(wú)脈、血壓測(cè)不出等上肢缺血的表現(xiàn)。冠狀動(dòng)脈病變可導(dǎo)致心肌梗死、心力衰竭、心包炎和心肌炎等。胸主動(dòng)脈瘤在GCA中顯著增加，雖然在疾病早期就可能存在，常常晚期才被注意到，平均時(shí)間為發(fā)病后7年。頸部肌肉、肩部肌肉及髖部肌肉僵硬，四肢抬舉受限，嚴(yán)重者不能起床，下蹲費(fèi)力，部分患者因疼痛無(wú)法翻身及深呼吸。肌肉疼痛可對(duì)稱出現(xiàn)，也可單側(cè)或局限于某一肌群。關(guān)節(jié)受累時(shí)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙，關(guān)節(jié)腫痛，一過(guò)性滑膜炎，附著點(diǎn)處亦可受累。如不給予相應(yīng)治療，關(guān)節(jié)肌肉活動(dòng)障礙，隨病情進(jìn)展肌肉逐漸萎縮。

GCA屬系統(tǒng)性疾患，各系統(tǒng)均可受累，其他不典型癥狀還包括咽喉疼痛、壓痛、舌痛、周圍單發(fā)或多發(fā)神經(jīng)病等。

4 實(shí)驗(yàn)室檢查

患者血沉明顯增快，可有輕度至重度貧血，多為正細(xì)胞正色素性貧血，C反應(yīng)蛋白升高，堿性磷酸酶升高較為常見(jiàn)，補(bǔ)體及血清IgG也可升高。血清白介素6水平升高，與病情活動(dòng)相關(guān)。肌活檢和肌電圖、肌酶譜均正常。磁共振成像和超聲檢查提示相關(guān)病變部位滑膜炎。約1/3的巨細(xì)胞動(dòng)脈炎患者出現(xiàn)肝功輕度異常，風(fēng)濕性多肌痛患者少見(jiàn)。部分病例可見(jiàn)尿液中紅細(xì)胞管型。關(guān)節(jié)滑液白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，在300～20 000個(gè)/mm3，其中40%～50%為多形核白細(xì)胞，滑膜活檢提示淋巴細(xì)胞性滑膜炎。

顳動(dòng)脈活檢是診斷GCA的金標(biāo)準(zhǔn)，陽(yáng)性率40%～80%，敏感性為90%～95%。取長(zhǎng)度1.5～3 cm的顳動(dòng)脈，做連續(xù)病理切片，提示單核細(xì)胞為主的浸潤(rùn)或肉芽腫性炎癥為特征的血管炎，常伴有多核巨細(xì)胞。活檢陰性不能除外診斷。

GCA患者行MRI檢查可現(xiàn)實(shí)顳動(dòng)脈血管壁水腫、阻塞等的炎癥變化。血管造影、CT動(dòng)脈血管成像、PET/CT等具有一定診斷價(jià)值。

5 診斷

5.1 巨細(xì)胞動(dòng)脈炎診斷標(biāo)準(zhǔn) 美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)巨細(xì)胞動(dòng)脈炎分類標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病年齡≥50歲；②新發(fā)生的頭痛，新發(fā)生的或不同性質(zhì)的局限性頭痛；③顳動(dòng)脈異常，顳動(dòng)脈觸診壓痛或脈搏減弱，與頸動(dòng)脈硬化無(wú)關(guān)；④血沉升高，ESR≥50 m/h；⑤動(dòng)脈活檢異常，動(dòng)脈活檢顯示以單核細(xì)胞為主的浸潤(rùn)或肉芽腫性炎癥為特征的血管炎，常伴有多核巨細(xì)胞。診斷巨細(xì)胞動(dòng)脈炎需上述5項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)至少3條。患者頭痛的性質(zhì)和“新發(fā)生的頭痛”在診斷GCA中具有重要提示意義。

5.2 風(fēng)濕性多肌痛的診斷標(biāo)準(zhǔn) PMR重要依據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)排除性診斷，老年不明原因發(fā)熱，ESR和(或)CRP、血清IL-6升高和不明原因的中度貧血，伴有肩背四肢疼痛，活動(dòng)障礙，排除類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、肌炎、腫瘤、感染等其他疾病后要考慮PMR診斷。B超和MRI有助于其診斷。滿足以下3條標(biāo)準(zhǔn)可以作出診斷：①發(fā)病年齡≥50歲；②兩側(cè)頸部、肩胛部或及骨盆部肌痛晨僵；③ESR≥40 m/h或小劑量糖皮質(zhì)激素有效。滿足①和②，如ESR正常，但對(duì)小劑量糖皮質(zhì)激素(潑尼松10～15 mg/d)治療迅速反應(yīng)可替代標(biāo)準(zhǔn)③。

6 治療

對(duì)于所有的患者，糖皮質(zhì)激素都是治療GCA的首選治療藥物，通常聯(lián)合免疫抑制劑治療以控制血管炎癥，減少并發(fā)癥。

6.1 巨細(xì)胞動(dòng)脈炎的治療

6.1.1 誘導(dǎo)治療 激素治療的初始劑量為潑尼松40～60 mg/d，開始1～2周內(nèi)分次使用可加速改善病情，2～4周內(nèi)頭痛癥狀明顯減輕。眼部病變反應(yīng)較慢，可同時(shí)給予局部治療。連續(xù)3 d的大劑量甲強(qiáng)龍(1 000 mg/d)沖擊療法用于治療近期失明的患者，但絕大多數(shù)的視覺(jué)喪失為永久性。由于血管炎血管閉塞，急性溶栓治療無(wú)任何作用。應(yīng)用激素期間因注意預(yù)防糖皮質(zhì)激素相關(guān)性骨質(zhì)疏松，其措施包括：戒煙，減少飲酒，功能鍛煉，補(bǔ)充鈣劑和維生素D，監(jiān)測(cè)礦物質(zhì)密度，必要時(shí)給予二磷酸鹽制劑。聯(lián)合免疫抑制劑治療首選環(huán)磷酰胺，依據(jù)病情及對(duì)藥物的反應(yīng)制定療程和劑量。也可選用甲氨蝶呤，7.5～25 mg/周。上述治療無(wú)效者，英夫利昔單抗可能有效，但需進(jìn)一步研究證實(shí)。用藥期間需監(jiān)測(cè)血尿常規(guī)、肝腎功等檢查，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。應(yīng)用生物制劑的患者注意篩查結(jié)核病。

6.1.2 維持治療 糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)治療應(yīng)持續(xù)到可逆的癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查恢復(fù)正常，約需2～4周。此后激素逐漸減量，每1～2周減5～10 mg，每次減量的最大幅度為總劑量的10%，應(yīng)根據(jù)患者的癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查決定是否減量。血沉和CRP是最方便有效的炎癥指標(biāo)，血清IL-6可能是GCA最敏感的指標(biāo)。如減藥過(guò)程中ESR或CRP再次升高，則暫停減量，觀察一周，如患者無(wú)活動(dòng)性GCA的癥狀和體征，則繼續(xù)減量，減藥劑量更小，間隔時(shí)間更長(zhǎng)。減至5～10 mg/d時(shí)需維持口服數(shù)月。GCA有自限性傾向，病程數(shù)月或數(shù)年，通常為1～2年，大部分患者可在1～2年內(nèi)停止應(yīng)用激素。鎖骨下動(dòng)脈和腋動(dòng)脈受累造成的肩跛行可在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后緩解或消失，激素治療無(wú)效者可行球囊血管成形術(shù)治療。維持治療期間可聯(lián)合應(yīng)用環(huán)磷酰胺或甲氨蝶呤。

6.2 風(fēng)濕性多肌痛 一般治療包括讓患者保持心情舒暢，解除顧慮，適當(dāng)進(jìn)行功能鍛煉，避免肌肉萎縮。

糖皮質(zhì)激素為首選用藥，潑尼松初始計(jì)量為10～15 mg/d，口服即可在1周內(nèi)使患者骨骼肌肉系統(tǒng)疼痛和將因癥狀得到改善，實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)血沉下降，CRP恢復(fù)正常。少部分用藥一周后仍對(duì)治療無(wú)反應(yīng)的患者，可能需潑尼松30 mg/d作為初始劑量，必要時(shí)需查找其他病因。用藥2～4周后激素緩慢減量，每2～3周減2.5 g，減至5～10 mg/d時(shí)需維持口服，以保持病情穩(wěn)定，隨著病情穩(wěn)定時(shí)間的延長(zhǎng)，部分患者可降至3～5 mg/d維持，多數(shù)患者2年內(nèi)停用糖皮質(zhì)激素，少數(shù)患者1年內(nèi)完全停藥，但過(guò)早、過(guò)快減量或停藥，是導(dǎo)致復(fù)發(fā)的主要原因。對(duì)于有激素禁忌癥或激素治療效果不佳的患者，建議聯(lián)合免疫制劑，首選甲氨蝶呤7.5～15 mg/周，能減少糖皮質(zhì)激素的劑量，以減少激素用藥的相關(guān)副反應(yīng)的發(fā)生。生物制劑是否有效目前還需進(jìn)一步研究。

7 預(yù)后

經(jīng)過(guò)合理治療，病情多可迅速緩解或痊愈，部分患者反復(fù)發(fā)作。疾病后期可出現(xiàn)肌萎縮等情況。大多預(yù)后良好。