黎牧夏，馬冠生，2

(1.北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院營(yíng)養(yǎng)與食品衛(wèi)生學(xué)系，北京 100191；2.食品安全毒理學(xué)研究與評(píng)價(jià)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100191)

合理的膳食結(jié)構(gòu)是健康生活方式的重要組成部分，尤其在懷孕期間更為重要。孕期膳食營(yíng)養(yǎng)是影響母嬰健康最重要的因素之一。對(duì)母體而言，營(yíng)養(yǎng)過(guò)?；蛉狈Χ紩?huì)導(dǎo)致圍產(chǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生，如妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)、高血壓、貧血等，嚴(yán)重危害孕婦健康[1]。而根據(jù)“健康與疾病的發(fā)育起源”(developmental origins of health and disease，DOHaD)理論，孕期營(yíng)養(yǎng)及母體代謝狀態(tài)也會(huì)對(duì)宮內(nèi)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育及其成年后健康產(chǎn)生影響。盡管膳食營(yíng)養(yǎng)影響母嬰健康的機(jī)制尚不明確，但最近研究表明，作為人類“第二基因組”的微生物群，可通過(guò)自身構(gòu)成及其代謝產(chǎn)物參與妊娠期營(yíng)養(yǎng)對(duì)母嬰健康結(jié)局的調(diào)控，并在其中發(fā)揮重要作用[2]。本文就妊娠期膳食營(yíng)養(yǎng)如何調(diào)控腸道菌群及其對(duì)母嬰健康影響方面進(jìn)行綜述。

1 膳食營(yíng)養(yǎng)與妊娠期腸道菌群的相互作用

1.1 膳食成分對(duì)妊娠期腸道菌群的影響

1.1.1碳水化合物和膳食纖維

碳水化合物在調(diào)節(jié)腸道菌群方面具有重要作用，它是腸道菌群的主要碳和能量來(lái)源。腸道菌群可以水解多種碳水化合物，包括可消化的碳水化合物，如多糖，以及不易消化的碳水化合物，如膳食纖維。改變膳食碳水化合物的攝入量和類型可顯著影響腸道菌群的構(gòu)成及其代謝產(chǎn)物[3]。Astbury等[4]研究發(fā)現(xiàn)，高濃度果糖攝入顯著影響了雌性大鼠孕期腸道菌群，表現(xiàn)為乳酸菌和擬桿菌的數(shù)量顯著降低，并且在孕期保持這種飲食的后代中，其腸道屏障功能標(biāo)志物基因表達(dá)減少。而膳食纖維則有利于孕期腸道菌群構(gòu)成及代謝平衡。澳大利亞一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，妊娠早期低膳食纖維與高膳食纖維攝入之間腸道菌群構(gòu)成具有顯著差異[5]。低膳食纖維攝入與Collinsella菌屬具有顯著相關(guān)性，Collinsella菌屬可以通過(guò)改變腸道膽固醇吸收、減少肝糖生成和增加甘油三酯合成影響代謝，與2型糖尿病發(fā)病有關(guān)。高膳食纖維攝入則與Akk菌屬、毛螺菌屬、瘤胃球菌屬等豐度增加相關(guān)。

膳食纖維還可以被盲腸和結(jié)腸中的微生物群發(fā)酵產(chǎn)生短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)，主要包括丁酸、丙酸和乙酸，是腸道菌群的主要代謝產(chǎn)物。SCFAs不僅能夠?yàn)樗拗魈峁┠芰?，還能夠通過(guò)促進(jìn)腸上皮細(xì)胞生長(zhǎng)，加快腸道受損黏膜修復(fù)，抑制促炎因子生成和緩解胰島素抵抗等方式促進(jìn)宿主健康[6]。在妊娠過(guò)程中，腸道菌群可能會(huì)從自然狀態(tài)向炎癥狀態(tài)轉(zhuǎn)變，并導(dǎo)致胰島素抵抗的增加[7]。因此，富含膳食纖維的孕期飲食可有助于改善腸道菌群狀態(tài)，并有利于妊娠期的機(jī)體代謝。

1.1.2脂肪

妊娠期間脂肪攝入量的增加會(huì)導(dǎo)致腸道菌群的顯著變化。大量研究顯示，高脂飲食會(huì)影響腸道菌群的種類和數(shù)量，加劇炎癥和腸道屏障功能的紊亂，損害腸道健康[8-9]，而其對(duì)腸道菌群的影響也與脂質(zhì)類型和來(lái)源有關(guān)[3]。先前的研究表明，高脂飲食攝入與厚壁菌門/擬桿菌門比例增加有關(guān)，并被認(rèn)為是導(dǎo)致腸道炎癥和腸道通透性增加的原因。Gohir等[10]和Mann等[11]的研究均證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)，他們認(rèn)為繁殖狀態(tài)對(duì)腸道菌群組成的影響在高脂飲食的老鼠中表現(xiàn)更為強(qiáng)烈，并引起了厚壁菌門/擬桿菌門比值的增加，且在妊娠過(guò)程中這一比例保持相對(duì)穩(wěn)定。然而，Mandal等[12]對(duì)攝入脂肪種類進(jìn)行深入分析發(fā)現(xiàn)，妊娠中期飽和脂肪攝入量增加與變形菌門和厚壁菌門數(shù)量降低有關(guān)，而單不飽和脂肪攝入量增加卻導(dǎo)致厚壁菌門、變形菌門和擬桿菌門數(shù)量的增加。變形菌門是已知的包含多種病原體并具有促炎特性的菌門。此外，膽固醇攝入量的增加也導(dǎo)致了厚壁菌門和變形菌門數(shù)量的增加。由此可見(jiàn)，不同脂肪種類對(duì)孕期腸道菌群的影響還需要進(jìn)行深入探索。

腸道菌群也可以與宿主進(jìn)行脂肪共代謝，主要通過(guò)腸-肝循環(huán)來(lái)調(diào)節(jié)宿主膽汁酸代謝和脂肪的吸收存儲(chǔ)。初級(jí)膽汁酸在肝臟中由膽固醇產(chǎn)生，生成后分泌至小腸，促進(jìn)脂質(zhì)的溶解和吸收。膽汁酸也是糖代謝和其他代謝過(guò)程的重要調(diào)節(jié)因子，還可以通過(guò)法尼醇X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)和G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1(G protein-coupled bile acid receptor 1，TGR1)作為動(dòng)態(tài)信號(hào)分子，在調(diào)節(jié)能量平衡、葡萄糖代謝和先天免疫方面發(fā)揮重要作用[13]。

1.1.3蛋白質(zhì)

不同類型膳食蛋白質(zhì)也影響著腸道菌群性質(zhì)和構(gòu)成。但目前，膳食蛋白質(zhì)對(duì)妊娠期腸道菌群影響的研究很少。在Mandal等[12]的研究中發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)攝入量的增加與變形菌門/厚壁菌門以及變形菌門/其他菌門比例的減少有關(guān)。而R?yti?等[14]在研究飲食與肥胖孕婦腸道菌群關(guān)系時(shí)，并未發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)或總能量的攝入與腸道菌群豐度間的顯著相關(guān)性。

腸道菌群發(fā)酵蛋白質(zhì)或氨基酸，既會(huì)產(chǎn)生有利于腸道的代謝物，如SCFAs，也會(huì)產(chǎn)生對(duì)人體健康不利的物質(zhì)，如酚類、吲哚類等[6，15]。此外，腸道菌群通過(guò)酶解動(dòng)物蛋白中L-肉毒堿、膳食肉堿等氨基酸衍生物可產(chǎn)生高水平的三甲胺(trimethylamine，TMA)。TMA經(jīng)腸道吸收入血后，在肝臟經(jīng)黃素單氧化酶3(flavin-containing monooxygenase 3，F(xiàn)MO3)氧化成三甲胺-N-氧化物(trimethylamine oxide，TMAO)，與2型糖尿病和心血管疾病的發(fā)生有關(guān)。我國(guó)一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，妊娠早期和中期血液中TMAO濃度與妊娠期糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，但具體潛在機(jī)制尚不明確[16]。因此，對(duì)于膳食蛋白質(zhì)如何影響妊娠期腸道菌群構(gòu)成及其代謝調(diào)控，還需更深入的研究。

1.1.4微量營(yíng)養(yǎng)素

除宏量營(yíng)養(yǎng)素外，腸道菌群也受到微量營(yíng)養(yǎng)素的調(diào)控。Mandal等[12]研究顯示，較高維生素D與維生素A攝入量與變形菌門增加有關(guān)，而維生素E攝入量增加與變形菌門降低相關(guān)，三種脂溶性維生素?cái)z入量的增加也導(dǎo)致了菌群在屬水平上的差異。澳大利亞一項(xiàng)孕期補(bǔ)鐵的研究發(fā)現(xiàn)，與高鐵補(bǔ)充組相比，低鐵組孕婦腸道菌群內(nèi)產(chǎn)SCFAs的菌屬豐度較高，包括瘤胃球菌屬、薩特氏菌屬和毛螺菌屬，這說(shuō)明補(bǔ)充較低量的鐵可能有利于維持腸道屏障的完整性[17]。

微量元素與腸道菌群之間的調(diào)控關(guān)系也是雙向的。腸道菌群可以合成某些維生素(維生素K和B族維生素)，主要是通過(guò)腸-肝循環(huán)由腸道菌群和宿主共同協(xié)作完成，也可以利用不同微量元素調(diào)節(jié)蛋白合成、氨基酸代謝等功能[18]。妊娠期為保證胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育，各種微量元素的需要量均有所增加，腸道菌群和微量營(yíng)養(yǎng)素之間的相互作用還需要進(jìn)一步的探索，而這些研究也強(qiáng)調(diào)在以腸道菌群為重點(diǎn)的飲食干預(yù)研究中檢測(cè)微量營(yíng)養(yǎng)素的重要性。

1.2 膳食模式對(duì)妊娠期腸道菌群的影響

在日常生活中，人們吃的并不是單一的膳食成分，而是含有多種膳食營(yíng)養(yǎng)成分和非營(yíng)養(yǎng)成分的各種食物組合，這種食物組合稱之為“膳食模式”。孕期的膳食模式有多種，如地中海膳食模式、“節(jié)約型”膳食模式、西方膳食模式、素食膳食模式等，但目前對(duì)于孕期膳食模式對(duì)腸道菌群影響的研究極少，只有Barrett研究團(tuán)隊(duì)[19]發(fā)現(xiàn)，與雜食飲食孕婦相比，遵循素食飲食的孕婦膳食纖維攝入量更高，其腸道中Collinsella相對(duì)豐度降低，而Roseburia、毛螺菌屬豐度增加。然而，比起單個(gè)營(yíng)養(yǎng)成分和食物，膳食模式對(duì)孕期健康的影響更大，因此未來(lái)還需要更多更深入的研究探索膳食模式與妊娠期腸道菌群間的關(guān)系。

2 妊娠期母體腸道菌群與妊娠疾病

2.1 妊娠期肥胖

近年來(lái)研究顯示，腸道菌群在個(gè)體肥胖過(guò)程中發(fā)揮了重要作用[1]。Santacruz等[20]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，與正常體重孕婦相比，肥胖孕婦體內(nèi)雙歧桿菌和擬桿菌數(shù)量減少，而葡萄球菌和大腸桿菌的數(shù)量卻明顯增加。Gomez-Arango等[21]和Stanislawski等[22]也有同樣發(fā)現(xiàn)，孕前超重或肥胖的女性，其妊娠期腸道菌群的多樣性降低，毛螺菌屬、雙歧桿菌屬、瘤胃球菌屬等菌群的數(shù)量也顯著下降。

上述研究均說(shuō)明超重或肥胖與正常體重孕婦的腸道菌群存在顯著差異，但目前對(duì)于菌群改變與妊娠期肥胖發(fā)生的機(jī)制尚不清楚[1，20-22]。Priyadarshini等[23]研究報(bào)道，母體血清SCFAs與妊娠期體重增長(zhǎng)及母體激素水平密切相關(guān)，尤其是乙酸鹽和丙酸鹽與孕期體重增長(zhǎng)、母體脂聯(lián)素、瘦素水平顯著相關(guān)。這提示SCFAs的代謝可能在妊娠期肥胖和腸道菌群變化的關(guān)系中起到重要作用，也進(jìn)一步說(shuō)明飲食在調(diào)控腸道菌群代謝方面的重要意義。

2.2 妊娠期糖尿病

許多研究表明，腸道菌群可作為關(guān)鍵因素影響GDM的發(fā)生發(fā)展。Kuang等[24]在研究中發(fā)現(xiàn)，GDM患者腸道菌群的多樣性明顯降低，GDM患者中副細(xì)菌桿菌和克雷伯氏菌的含量較高，而健康孕婦中史氏甲烷短桿菌、雙歧桿菌、優(yōu)桿菌等含量較高，說(shuō)明GDM狀態(tài)與腸道菌群失調(diào)相關(guān)。Crusell等[25]也在研究中發(fā)現(xiàn)，與正常血糖孕婦相比，GDM孕婦腸道內(nèi)放線菌門和屬水平上的Collineslla屬、羅氏菌屬和脫硫弧菌屬豐度更高，并且這種差異會(huì)持續(xù)至分娩后。他們也觀察到不同菌屬與胰島素敏感性及空腹血糖濃度的相關(guān)性，進(jìn)一步說(shuō)明腸道菌群參與GDM代謝。膳食對(duì)GDM腸道菌群的影響也被最近一項(xiàng)觀察性研究發(fā)現(xiàn)，41例診斷為GDM的婦女接受營(yíng)養(yǎng)師的飲食建議，并對(duì)其營(yíng)養(yǎng)攝入和腸道菌群進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)遵循飲食建議的GDM患者表現(xiàn)出更好的代謝和炎癥模式，并且與高脂飲食相關(guān)的擬桿菌數(shù)量顯著減少，提示膳食調(diào)控腸道菌群在GDM發(fā)生中的作用[26]。

但目前關(guān)于GDM患者腸道菌群的變化機(jī)制尚不清楚。普遍認(rèn)為，細(xì)菌脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)和SCFAs代謝參與了胰島素抵抗和糖耐量受損的生理過(guò)程[1]。而對(duì)于膳食如何對(duì)GDM患者腸道菌群進(jìn)行塑造和調(diào)控也不明確，未來(lái)還需要對(duì)該領(lǐng)域進(jìn)行更深入的研究。

2.3 子癇前期

最近研究表示腸道菌群或也參與了子癇前期(pre-eclampisa，PE)的發(fā)生。研究顯示在PE患者中，隨妊娠周數(shù)增加，產(chǎn)氣莢膜梭菌和布雷德菌等致病菌的數(shù)量增加，而有益菌如靈巧糞球菌數(shù)量減少[27]。Chen等[28]也觀察到，PE患者腸道菌群多樣性降低，且存在明顯的菌群失調(diào)，他們將PE患者腸道細(xì)菌移植至小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)小鼠在妊娠前血壓顯著升高，并在妊娠后血壓進(jìn)一步升高。說(shuō)明PE患者腸道菌群具有一定的致病性，并參與了疾病的發(fā)生過(guò)程。Wang等[29]和Chang等[30]研究發(fā)現(xiàn)，PE患者除存在腸道菌群失調(diào)外，體內(nèi)LPS和TMAO水平也升高但糞便中SCFAs(主要為丁酸、戊酸)水平顯著降低，并與腸道菌群失調(diào)存在明顯關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步證明了腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在子癇前期發(fā)病過(guò)程中的重要作用。

3 母體膳食對(duì)子代腸道菌群及健康的影響

生命初期菌群的良好建立對(duì)維持機(jī)體正常生理功能、促進(jìn)嬰幼兒免疫系統(tǒng)發(fā)育以及降低遠(yuǎn)期疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有重要作用[15]。近期研究顯示，妊娠期母體飲食顯著影響著子代腸道菌群的定植與發(fā)育，進(jìn)而影響遠(yuǎn)期健康[1-35]。

研究顯示，孕期高脂飲食對(duì)子代腸道菌群影響顯著。Chu等[31]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期母體高脂飲食的新生兒腸道內(nèi)擬桿菌、薩特氏菌、副細(xì)菌和單胞菌明顯減少，并且這種情況會(huì)持續(xù)4～6周。在非人類的靈長(zhǎng)類動(dòng)物研究中，妊娠期高脂飲食會(huì)導(dǎo)致后代腸道中非致病性彎曲桿菌的數(shù)量下降，即使在斷奶后通過(guò)低脂飲食控制，也只能部分糾正這種菌群的失調(diào)，并且這種影響會(huì)持續(xù)至1歲以上[32]。除改變菌群構(gòu)成外，孕期高脂飲食還有害地改變了后代的腸道菌群族譜，誘發(fā)腸道發(fā)育異常和低度炎癥，從而導(dǎo)致了后代肥胖、脂肪性肝炎及其進(jìn)展性疾病的發(fā)生[33]。除高脂飲食外，妊娠期攝入的乳制品、魚類、水果也與嬰兒腸道菌群結(jié)構(gòu)有關(guān)。其中，母體水果攝入量與嬰兒腸道雙歧桿菌屬呈負(fù)相關(guān)，與梭狀芽孢桿菌科呈正相關(guān)；乳制品攝入與梭菌屬含量增加有關(guān)[34]；而達(dá)到魚類推薦攝入量的母親，其子代腸道內(nèi)以雙歧桿菌增加為主[35]。這些研究均提示母體妊娠期飲食或可以永久地影響子代腸道內(nèi)的共生菌群，并在影響人類疾病的后期發(fā)展方面發(fā)揮深遠(yuǎn)的作用。

此外，妊娠期飲食還可以通過(guò)改變母體腸道菌群進(jìn)而影響子代菌群定植與健康。最新一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，攝入不同膳食種類的母體腸道菌群存在差異，而其子代腸道菌群也存在明顯差異，并與母體菌群類型顯著相關(guān)[36]。另外，母體腸道菌群也可通過(guò)其代謝產(chǎn)物影響子代健康。SCFAs與胚胎交感神經(jīng)、腸上皮和胰腺表達(dá)的GPR41和GPR43結(jié)合形成SCFA-GPR41和SCFA-GPR43軸促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞、表達(dá)GLP-1的腸內(nèi)分泌細(xì)胞和胰島B細(xì)胞發(fā)育，從而形成胚胎能量代謝；母體菌群還可以通過(guò)代謝膳食纖維和脂肪產(chǎn)生琥珀酸，刺激先天免疫細(xì)胞發(fā)育和遷移，細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素也可通過(guò)TLR4依賴途徑影響胎兒免疫發(fā)育和過(guò)敏結(jié)局[37-38]。但是，目前關(guān)于孕期飲食、母體和嬰兒腸道菌群在內(nèi)的綜合研究依舊鮮有報(bào)道，今后仍需進(jìn)一步的研究探索。

4 研究展望

孕期膳食營(yíng)養(yǎng)無(wú)論對(duì)妊娠期婦女還是子代健康都具有重要作用，但目前關(guān)于孕期飲食對(duì)孕期腸道菌群與健康關(guān)系的研究有限，并且由于國(guó)家地域、人種、生活習(xí)慣、飲食結(jié)構(gòu)以及環(huán)境衛(wèi)生等影響，研究結(jié)論也不盡相同。因此，仍需要前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步深入探索孕期膳食對(duì)腸道菌群及健康的關(guān)系，發(fā)掘其潛在機(jī)制，對(duì)維持母體腸道菌群的穩(wěn)態(tài)、幫助新生兒腸道微生態(tài)平衡的及早建立，降低妊娠期并發(fā)癥和嬰兒遠(yuǎn)期慢性代謝性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義，也為指導(dǎo)孕期營(yíng)養(yǎng)、合理膳食、身體管理及制定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)提供參考依據(jù)。