趙金章，劉 玲，于西萍，吳曉宇，李展莉

(1.西北婦女兒童醫(yī)院，陜西 西安 710061；2.西安市第四醫(yī)院，陜西 西安 710000)

細(xì)菌性腦膜炎(bacterial meningitis，BM)是由各種細(xì)菌侵襲感染腦膜和腦脊髓膜而引起的以化膿性改變?yōu)橹鞯母腥拘约膊?，多發(fā)生于嬰幼兒，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重的感染性疾病[1]。新生兒免疫功能不健全，易并發(fā)感染性疾病，且因血-腦屏障功能發(fā)育尚未完善，故感染易擴(kuò)散而發(fā)展成BM。BM起病急、易誤診，癥狀多樣，年長(zhǎng)兒可表現(xiàn)為高熱、頭痛、嘔吐、精神萎靡和抽搐等[2]，但在新生兒中，由于患兒體溫中樞發(fā)育不成熟、顱縫及前囟未閉，通常缺少這些“經(jīng)典”跡象，僅表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、嗜睡、反應(yīng)差或意識(shí)障礙，致其早期診斷困難[3]。10%～20%的幸存者會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[4-5]，包括腦積水、癲癇、腦癱、聽力障礙、智力和(或)運(yùn)動(dòng)功能障礙等[6]。在充分考慮病原學(xué)特點(diǎn)和抗菌藥物、藥理特性的基礎(chǔ)上進(jìn)行及時(shí)、有效的抗菌治療，是提高BM治愈率、降低病死率和減少后遺癥的有效措施。近年來(lái)，大腸埃希菌(Escherichia coli，E.coli)感染率不斷增加，對(duì)于年齡<3個(gè)月，呈中低熱、抽搐頻繁、腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯升高的患兒需考慮E.coli感染的可能[7]。本研究旨在分析E.coli感染所致BM患兒的臨床特點(diǎn)，并總結(jié)診治體會(huì)，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月至2019年12月西北婦女兒童醫(yī)院新生兒科收治的BM患兒108例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合第5版《實(shí)用新生兒學(xué)》BM診斷標(biāo)準(zhǔn)的患兒：①有感染和BM臨床表現(xiàn)，腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)常規(guī)及生化檢查符合BM改變，腦脊液培養(yǎng)或血液培養(yǎng)檢出病原菌，并除外污染可能；②有感染和BM的臨床表現(xiàn)，腦脊液培養(yǎng)陰性，但腦脊液常規(guī)及生化符合BM患者腦脊液改變。滿足以上任意一項(xiàng)者，即可診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不完整者；②合并先天性腦發(fā)育畸形者；③存在缺氧缺血性腦病及顱內(nèi)出血者；④確診小兒癲癇及先天性遺傳代謝病者。根據(jù)腦脊液的培養(yǎng)結(jié)果將患者分為三組：E.coli組(20例)、其他細(xì)菌組(40例)和病原菌不明組(培養(yǎng)結(jié)果為陰性，48例)。各組患兒在性別、胎齡、出生體質(zhì)量和發(fā)病時(shí)間方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。本研究通過了西北婦女兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，且經(jīng)患者家屬知情簽字同意。

表1 3組患者一般資料比較

1.2 方法

回顧性分析三組患者在住院期間的臨床資料，包括患兒腦脊液的透明度、腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白和糖含量，腦脊液恢復(fù)正常需要的時(shí)間、發(fā)熱持續(xù)的時(shí)間、患兒住院時(shí)間、腦膜炎并發(fā)癥發(fā)生率及病死率等。腦膜炎并發(fā)癥主要包括新生兒驚厥、腦室管膜炎和腦膿腫、聽力及視覺損害、腦室擴(kuò)大及腦室周圍白質(zhì)損傷等。腦脊液檢查每周復(fù)查一次。其中血性腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果校正標(biāo)準(zhǔn)為：血性腦脊液實(shí)際白細(xì)胞計(jì)數(shù)(/L)=血性腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)-外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)/外周血紅細(xì)胞計(jì)數(shù)×血性腦脊液紅細(xì)胞計(jì)數(shù)[8]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 三組患者腦脊液透明度比較

三組患者腦脊液透明度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且兩兩比較后發(fā)現(xiàn)其他細(xì)菌組及病原菌不明組患者腦脊液清亮度優(yōu)于E.coli組(F=33.03，P<0.05)，見表2。

表2 三組患者腦脊液透明度比較[n(%)]

2.2三組患者腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)、腦脊液蛋白與糖含量比較

三組患者腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白及糖含量比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且兩兩比較后發(fā)現(xiàn)E.coli組患者腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)和蛋白含量均高于其他細(xì)菌組和病原菌不明組，而糖含量低于其他細(xì)菌組和病原菌不明組(F值分別為35.197、1.972、60.204，均P<0.05)，見表3。

表3 三組患者腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白及糖含量比較

2.3 三組患者腦脊液恢復(fù)正常需要的時(shí)間、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間和住院時(shí)間比較

三組患者腦脊液恢復(fù)正常需要的時(shí)間、發(fā)熱持續(xù)的時(shí)間和住院時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且兩兩比較后發(fā)現(xiàn)E.coli組患者腦脊液恢復(fù)正常需要的時(shí)間、發(fā)熱持續(xù)的時(shí)間，以及患兒住院時(shí)間均長(zhǎng)于其他細(xì)菌組與病原菌不明組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F值分別為480.253、32.864、207.784，均P<0.05)，見表4。

表4 三組患者腦脊液恢復(fù)正常需要的時(shí)間、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間及住院時(shí)間比較

2.4 三組患者并發(fā)癥的發(fā)生率與病死率比較

E.coli組患者新生兒驚厥、腦室管膜炎及腦膿腫發(fā)生率高于其他細(xì)菌組和病原菌不明組(χ2值分別為12.59、19.58，均P<0.05)，而聽力及視覺損害、腦室擴(kuò)大及白質(zhì)損傷方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。E.coli組患者病死率高于其他細(xì)菌組和病原菌不明組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.352，P<0.05)，見表5。

表5 三組患者并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率比較[n(%)]

3 討論

3.1 腦脊液病原菌培養(yǎng)陽(yáng)性是診斷新生兒BM的“金標(biāo)準(zhǔn)”

不同國(guó)家和地區(qū)，新生兒BM的病原菌不同。B組鏈球菌和大腸埃希菌是新生兒BM的兩種最常見病原菌，而早產(chǎn)兒中E.coli更常見[9]。Song等[10]學(xué)者研究報(bào)道新生兒BM的病原菌排在前三位的分別是E.coli、凝固酶陰性葡萄球菌和鏈球菌。B組鏈球菌中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患兒易出現(xiàn)腦梗塞，而E.coli腦膜炎的患兒更易發(fā)生腦積水。鑒于不同病原菌所致新生兒BM的預(yù)后差異較大，應(yīng)定期對(duì)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院BM的病原菌主動(dòng)監(jiān)測(cè)，從而掌握病原菌變遷及病原學(xué)特點(diǎn)，以便進(jìn)行有效的抗菌治療。本研究中，60例腦脊液培養(yǎng)陽(yáng)性病例中出現(xiàn)E.coli 20例，需引起臨床高度重視。

3.2 E.coli感染致BM患兒腦脊液特點(diǎn)顯著

E.coli感染致BM患兒腦脊液性狀多表現(xiàn)為黃色或黃綠色稠糊狀。E.coli侵襲腦膜后產(chǎn)生炎性因子，諸如白介素1、腫瘤壞死因子等，諸多炎性因子可引起血-腦屏障通透性增大，血漿蛋白、壞死組織、纖維蛋白和白細(xì)胞的大量滲入致使腦脊液呈現(xiàn)為稠糊狀膿性改變。de Jonge等[11]研究表明腦脊液中糖水平降低提示BM預(yù)后不佳，Levent等[12]報(bào)道稱腦脊液中蛋白含量升高是判斷預(yù)后不佳的指標(biāo)之一。本研究中，E.coli組患者腦脊液蛋白含量較其他兩組高，而葡萄糖含量較其他兩組低，考慮原因?yàn)樵摼x消耗了葡萄糖，而產(chǎn)生的蛋白產(chǎn)物增加。有研究表明，CSF白細(xì)胞>500×106/L、CSF蛋白濃度>1.0g/L、CSF葡萄糖含量<1.5mmol/L是BM預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。但同時(shí)僅憑腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)在正常范圍，臨床并不能排除細(xì)菌性腦膜炎的存在。

3.3 E.coli感染致BM患兒發(fā)熱持續(xù)時(shí)間及住院時(shí)間較長(zhǎng)

在引起新生兒BM的E.coli中，80%為K1莢膜抗原陽(yáng)性株[14]，該菌株具有抗吞噬和抵抗抗體作用，故吞噬細(xì)胞難以將其清除，且該菌株可以產(chǎn)生細(xì)胞毒素壞死因子，故其具有很強(qiáng)的致病性和攻擊力，普通抗生素難以起效，從而導(dǎo)致其腦脊液恢復(fù)正常需要更多的時(shí)間[3]，理論上延長(zhǎng)了發(fā)熱持續(xù)時(shí)間及住院時(shí)間，這與本研究結(jié)果一致。

3.4 E.coli感染致BM患兒并發(fā)癥多，且病死率高

E.coli通常寄居在人體生殖道以及腸道內(nèi)，分娩期是其暴露的高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)期，自然分娩者尤甚。胎兒分娩后，其腸道免疫因子缺乏和腸黏膜通透性大，使新生兒成為E.coli感染的高危人群。E.coli產(chǎn)生IgM抗體，該抗體很難通透胎盤，故新生兒先天對(duì)E.coli缺乏免疫力，致使E.coli成為了新生兒BM的主要常見病原菌，而早產(chǎn)兒較足月兒在發(fā)生BM后，腦損傷發(fā)生率更高、預(yù)后更差。Basmaci等[15]報(bào)道E.coli所致足月兒腦膜炎的病死率高達(dá)9.2%，且在早產(chǎn)兒中更高。國(guó)內(nèi)研究認(rèn)為，在引起新生兒敗血癥的革蘭陰性桿菌病原中，E.coli感染排名第二(第一是肺炎克雷伯桿菌)，且E.coli感染所致腦膜炎的病死率較高[16]。本研究中E.coli組患者新生兒驚厥、腦室管膜炎、腦膿腫發(fā)生率明顯高于其他細(xì)菌組和病原菌不明組，而聽力及視覺損害、腦室擴(kuò)大及白質(zhì)損傷方面三組比較無(wú)差異；E.coli組患者病死率高于其他細(xì)菌組和病原菌不明組，提示E.coli致死致殘率均很高，需引起臨床高度重視。

近年來(lái)，臨床抗生素的濫用導(dǎo)致細(xì)菌變遷嚴(yán)重，革蘭陰性菌特別是E.coli的感染率逐年升高，耐藥菌株也逐年增多[17]。在BM患兒的治療過程中，若患兒臨床癥狀重(如發(fā)熱持續(xù)、抽搐頻繁)、腦脊液難以恢復(fù)正常，或者影像學(xué)下并發(fā)腦室管膜炎、腦膿腫等，臨床需警惕E.coli感染，盡快選擇合適抗生素以改善預(yù)后。綜上所述，E.coli感染所致新生兒BM臨床癥狀重、并發(fā)癥多，腦脊液異常顯著、預(yù)后差，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的高度重視。