彭曉康，劉小乖，李亞絨，王增國(guó)，雷玲俠，李瑞娜，舒 暢，劉 攀，劉 希，唐 麗，衛(wèi)慧靜，王 策

(西安市兒童醫(yī)院感染三科，陜西 西安 710003)

百日咳是苛養(yǎng)的百日咳鮑特菌(Bordetella pertussis，Bp)感染所致的一種常見(jiàn)的呼吸道傳染病，是2歲以下兒童死亡的重要病因之一。近年來(lái)全球百日咳病例數(shù)呈現(xiàn)持續(xù)增高趨勢(shì)，且耐藥占比增加[1-3]。臨床上百日咳患兒常經(jīng)過(guò)1～2周非特異性流涕、輕咳的卡他期，進(jìn)入典型痙攣性咳嗽、伴吸氣性吼聲相對(duì)特異表現(xiàn)的痙咳期。臨床實(shí)踐中由于體外培養(yǎng)陽(yáng)性率低、適合早期診斷的核酸檢測(cè)技術(shù)尚未廣泛應(yīng)用等原因，患兒多反復(fù)轉(zhuǎn)診后在三級(jí)醫(yī)院確診，此時(shí)多已進(jìn)入痙咳期。目前認(rèn)為痙咳期抗感染治療已難以縮短病程[4-5]，一方面由于嬰幼兒抵抗力低，長(zhǎng)病程、反復(fù)住院治療，混合感染風(fēng)險(xiǎn)高，痙咳期發(fā)作性咳嗽表現(xiàn)重，排除混合感染困難；另一方面不恰當(dāng)?shù)穆?lián)合用藥勢(shì)必增加耐藥，故識(shí)別是否存在混合感染常是臨床醫(yī)生制定治療方案時(shí)面臨的關(guān)鍵問(wèn)題[6-7]。本文通過(guò)回顧病原學(xué)確診的百日咳病例的臨床表現(xiàn)、病原學(xué)構(gòu)成、炎癥指標(biāo)水平，探討混合感染病例特點(diǎn)，以期為臨床合理抗感染用藥工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集在2017年1月1日至2018年12月31期間所有在西安市兒童醫(yī)院感染三科住院治療且病原學(xué)確診的百日咳患兒臨床表現(xiàn)、體征、炎癥指標(biāo)、肺部影像學(xué)資料以及各項(xiàng)病原學(xué)篩查資料等，共納入686例患兒。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象的監(jiān)護(hù)人均知情同意自愿參與研究。

1.2 研究方法

百日咳病原學(xué)確診病例標(biāo)準(zhǔn)參考2014年WHO標(biāo)準(zhǔn)[8]：①滿足病原學(xué)直接診斷證據(jù)，即實(shí)驗(yàn)室分離出百日咳鮑特菌和(或)PCR陽(yáng)性者；②滿足病原學(xué)間接診斷依據(jù)，即恢復(fù)期PTIgG抗體較急性期4倍以上升高者。據(jù)病原構(gòu)成分為：①百日咳桿菌明確混合其他病原者(Bp+其他病原組)；②僅百日咳桿菌感染(僅Bp組)；③合并肺炎組(Bp+肺炎組)，且未查見(jiàn)合并其他病原。肺炎定義為影像學(xué)證實(shí)存在支氣管肺炎、大葉肺炎或間質(zhì)肺炎等。

剔除以下病例：①住院期間缺少肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme，CKMB)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、白細(xì)胞總數(shù)(white blood cell，WBC)、淋巴細(xì)胞(lymphocyte，L)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hsCRP)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)任一項(xiàng)者；②僅Bp組中未進(jìn)行其他病原學(xué)篩查的病例；③存在支氣管哮喘、支氣管發(fā)育異常等明確影響患兒臨床表現(xiàn)的基礎(chǔ)疾??；④具體咳嗽發(fā)病日期無(wú)法確定者。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用中位數(shù)及四分位間距M(Q1～Q3)表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyUtest，多組間比較采用Kruskal-WallisHtest，兩兩比較采用Bonferroni矯正；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)(n)和百分比(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；影響因素用多因素Logistic回歸分析。P<0.05為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

本研究共納入病原學(xué)確診百日咳病例686例。2015年275例，2016年411例；年齡31天～12歲，12月齡內(nèi)482例(70.26%)；男364例，女322例；入院時(shí)咳嗽病程17(12～21)天；589例(85.9%)入院前曾于院外接受了抗感染治療，414例(60.5%)曾住院治療3天以上；感染的病原體構(gòu)成情況為：僅Bp組207例(30.17%)，Bp+肺炎組(且未查見(jiàn)合并其他病原者)225例(32.80%)，Bp+其他病原組共254例(37.03%)，其中Bp+細(xì)菌感染者110例(16.04%)，Bp+病毒感染者120例(17.49%)，18例(2.62%)同時(shí)混合了細(xì)菌和病毒感染，6例(0.88%)合并了真菌感染，具體病原構(gòu)成見(jiàn)表1。其中多重耐藥株肺炎鏈球菌2株(紅霉素耐藥)，金黃色葡萄球菌2株(紅霉素耐藥)，肺炎克雷伯菌1株(紅霉素敏感)?；旌陷啝畈《靖腥菊邽楹喜⑤啝畈《灸c炎，混合巨細(xì)胞病毒感染者并未組織學(xué)確診為巨細(xì)胞病毒肺炎。

2.2 臨床表現(xiàn)及炎癥指標(biāo)比較

僅Bp組、Bp+肺炎組、Bp+其他病原組三組入院時(shí)日齡、咳嗽病程、伴氣喘、伴發(fā)熱、HsCRP升高、PCT升高總體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H/χ2值分別為6.421、8.793、15.627、78.446、12.827、13.610，均P<0.05)，經(jīng)兩兩比較發(fā)現(xiàn)，Bp+肺炎組咳嗽病程短于其他兩組，僅Bp組伴氣喘、伴發(fā)熱、HsCRP升高、PCT升高比例低于其他兩組(均P<0.05)。其他指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表2。

進(jìn)一步比較Bp+細(xì)菌組與Bp+病毒組臨床特點(diǎn)及炎癥指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Bp+細(xì)菌組伴發(fā)熱比例低于Bp+病毒組，PCT升高比例高于Bp+病毒組，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z/χ2值分別為16.494、5.647，均P<0.05)，見(jiàn)表3。

表2 不同組間臨床表現(xiàn)及炎癥指標(biāo)比較[M(Q1～Q3)，n(%)]

2.3 Logistic回歸分析

將性別、日齡、咳嗽病程、伴痙攣性咳嗽、伴雞鳴樣回聲、伴氣喘、伴發(fā)熱、CKMB升高、ALT升高、WBC極值、L極值、CRP升高、hsCRP升高、PCT升高作為自變量，是否伴有細(xì)菌感染作為因變量進(jìn)行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示PCT升高是混合細(xì)菌感染與否的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，OR值及95%CI為20.252(2.467～166.280)。同時(shí)以是否伴有病毒感染作為因變量進(jìn)行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示以上因素均非混合病毒感染與否的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表3 Bp+細(xì)菌組與Bp+病毒組組間臨床特點(diǎn)及炎癥指標(biāo)比較[M(Q1～Q3)，n(%)]

3 討論

目前普遍認(rèn)為百日咳患兒進(jìn)入痙咳期后抗菌藥物治療已不能有效縮短病程[4，9-10]，且當(dāng)混合感染時(shí)病情會(huì)更加嚴(yán)重[7]，如不能及時(shí)判斷出混合感染病例，可能貽誤治療時(shí)機(jī)，影響最終預(yù)后。

3.1 混合感染病原情況

本組病例明確混合感染病例達(dá)37.03%，病原構(gòu)成與《2019版兒童社區(qū)獲得性肺炎診療指南》(以下簡(jiǎn)稱：指南)基本一致[11]，混合病毒感染主要是流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒和副流感病毒，細(xì)菌類主要為肺炎支原體、肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌。其中肺炎支原體占比最高，可能由于肺炎支原體感染者臨床表現(xiàn)與百日咳更為相似，更多的患兒進(jìn)行了百日咳篩查，且Liu等[12]報(bào)道10 429份住院治療的呼吸道感染患兒標(biāo)本肺炎支原體陽(yáng)性檢出率達(dá)到45.6%，為混合感染最常見(jiàn)病原。肺炎克雷伯菌是院內(nèi)獲得感染的主要菌種，本組病例中占比偏高，分析本組病例414例(60.5%)已住院治療，考慮與潛在院內(nèi)感染病例占比增高有關(guān)。綜上百日咳病例混合感染現(xiàn)象普遍存在，除常見(jiàn)社區(qū)獲得性感染外，院內(nèi)獲得感染不容忽視。

3.2 臨床表現(xiàn)特點(diǎn)

僅Bp組無(wú)伴氣喘或發(fā)熱的患者，Bp+細(xì)菌組與Bp+病毒組比較，合并病毒感染者發(fā)熱更常見(jiàn)，當(dāng)病例合并氣喘或發(fā)熱時(shí)應(yīng)高度警惕存在混合其他病原感染，發(fā)熱者更可能是合并了病毒感染，與Ferronato等[13]、Cherry等[14]的研究一致，Moore等[15]的研究甚至認(rèn)為合并發(fā)熱者可排除單純Bp感染。就臨床表現(xiàn)而言，5歲以下的兒童，如果出現(xiàn)肺部影像學(xué)異常并伴有喘息，則最有可能出現(xiàn)為病毒感染[16]，本組病例組間無(wú)明顯差異，可能受樣本含量小以及這些患兒為BP基礎(chǔ)上混合感染影響。Bp+肺炎組入院時(shí)咳嗽病程最短，可能與臨床表現(xiàn)更為嚴(yán)重，更早為家屬和醫(yī)生關(guān)注有關(guān)，提示對(duì)于相對(duì)較早入院的百日咳患兒應(yīng)該警惕合并肺炎可能，重視肺部體征和影像學(xué)檢查。

3.3 炎癥指標(biāo)特點(diǎn)

WBC、L、CRP、hsCRP、PCT是臨床常用的炎癥指標(biāo)，在細(xì)菌感染時(shí)升高，但在部分病毒感染時(shí)可能輕度升高[11，16-18]。本組病例中僅Bp組無(wú)CRP或PCT升高病例，僅4例hsCRP水平升高，且明顯低于Bp+肺炎組和Bp+其他病原組，提示CRP、PCT、hsCRP升高應(yīng)考慮混合感染；本團(tuán)隊(duì)前期研究已報(bào)道PCT在百日咳感染診斷中無(wú)指導(dǎo)意義[9]，本次回歸分析提示PCT是百日咳患兒混合細(xì)菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，百日咳患兒混合細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)隨著PCT升高而升高，與Cherry等[14]總結(jié)的百日咳感染特點(diǎn)一致，其具體機(jī)制尚不明確。系統(tǒng)的研究已證實(shí)百日咳桿菌毒素誘導(dǎo)了百日咳患兒以L為主的WBC增高[19]，L增高目前認(rèn)為是影響百日咳預(yù)后的危險(xiǎn)因子[20]。Ferronato等[13]研究顯示Bp感染后WBC、L細(xì)胞升高較病毒感染顯著升高，本組病例各組間WBC、L水平無(wú)差別，提示W(wǎng)BC、L水平升高主要受Bp感染所致，混合感染影響小，不適合用于鑒別是否存在混合感染。

本文為單中心研究且相對(duì)樣本含量偏小，單純Bp感染組未發(fā)現(xiàn)發(fā)熱、氣喘、PCT升高病例，但入院時(shí)病程長(zhǎng)，中位數(shù)各組均在14天以上，患者基本均已進(jìn)入痙咳期，卡他期病例少。病原學(xué)檢查客觀上受標(biāo)本質(zhì)量、檢測(cè)時(shí)機(jī)等多種因素影響，可能存在假陰性結(jié)果。

總之，百日咳患兒出現(xiàn)發(fā)熱、氣喘、CRP升高、PCT升高時(shí)應(yīng)考慮存在混合感染，發(fā)熱病例混合病毒感染者多見(jiàn)，PCT升高更多見(jiàn)于混合其他細(xì)菌感染，且感染風(fēng)險(xiǎn)隨PCT升高而升高。