祝紅興,王琴,張翥

(1.河南中醫(yī)藥大學,河南 鄭州450046;2.河南省阜外華中心血管病醫(yī)院,河南 鄭州451450)

免疫球蛋白A(Ig A)腎病是我國常見的慢性腎小球疾病,占原發(fā)性腎小球疾病的45.3%,其中青壯年患者占80%[1],主要臨床表現(xiàn)為血尿伴或不伴有蛋白尿,約5%的患者表現(xiàn)為腎病綜合征,約有1/3的患者在發(fā)病10年后發(fā)展成終末期腎病(ESRD),是導致我國尿毒癥患者的主要原因。目前Ig A 腎病的發(fā)病機制尚未完全闡明,西醫(yī)缺乏特異性治療。張翥教授是阜外華中心血管醫(yī)院腎內科主任,華西醫(yī)院腎病博士,從事中西醫(yī)腎病臨床、科研、教學工作40余年,學驗俱豐,對Ig A腎病的診治進行了深入研究,特別對于臨床表現(xiàn)為腎病綜合征,腎臟病理表現(xiàn)為Lee氏分級Ⅲ～Ⅳ級的中重度Ig A 腎病有獨特的見解。筆者有幸跟師張翥教授,獲益匪淺,現(xiàn)將其治療中重度Ig A腎病的經驗總結如下。

1 基于中重度IgA腎病的病理特點闡述中醫(yī)發(fā)病病機

中醫(yī)無IgA腎病病名的記載,根據其水腫、血尿、尿少甚至無尿等臨床表現(xiàn),多將其歸于“水腫”“腎風”“血尿”“癃閉”等范疇?！端貑枴ご谭ㄕ摗吩疲骸罢龤獯鎯?邪不可干。”《素問·評熱病論》云：“邪之所湊,其氣必虛。”張翥教授認為正氣虧虛是發(fā)病內因,尤以腎氣虛為著。腎主水,主封藏,司開闔,腎虛則固攝失司,精微外泄,氣化無權,水液停滯,故可見蛋白尿、血尿、少尿甚至無尿等癥狀。腎虛在中重度Ig A腎病病理上的主要表現(xiàn)為腎小球硬化,腎小管萎縮,腎間質纖維化,腎小動脈玻璃樣變,最終進展為腎單位減少?！端貑枴り庩枒蟠笳摗吩疲骸澳晁氖帤庾园?起居衰矣?！薄瓣帤狻奔茨I之精氣,從現(xiàn)代醫(yī)學角度可認為是腎臟的結構和功能,腎臟主要由腎單位構成?！端貑枴ねㄔu虛實論》又云：“精氣奪則虛?！比说木珰鉁p少屬于虛證,故腎臟病理有效腎單位的減少可認為是Ig A腎病的腎虛征象。

《讀醫(yī)隨筆》中有云“葉天士謂久病必治絡……血絡之中必有瘀血”,中醫(yī)亦有“久病入絡為血瘀”的觀點,而Ig A 腎病起病隱匿,發(fā)展緩慢,病程較長,久病多夾虛夾瘀,血絡瘀阻。中醫(yī)認為“氣為血之帥,血為氣之母”,氣能行血,氣虛則行血無力,瘀阻脈絡,久而瘀血入絡,腎絡不通,以致血尿經久不愈。腎臟血流豐富,易受血流動力學影響,而生瘀血?，F(xiàn)代研究證實Ig A 腎病患者體內存在血液高凝、高黏、血液流變性異常的狀態(tài),可促進腎內微血栓形成,引起腎臟微循環(huán)障礙,減少腎組織的血液灌注,使腎小球的濾過功能下降,從而證實了中醫(yī)瘀血的存在[2]。血瘀在中重度Ig A腎病病理上主要表現(xiàn)為腎小球毛細血管狹窄閉塞、毛細血管袢皺縮、塌陷及腎小球毛細血管壁斷裂、腎小球毛細血管內微血栓形成、球囊粘連等。

張翥教授通過對中重度Ig A 腎病病理特點的分析,認為腎虛血瘀為本病發(fā)病的基本病機,為運用益腎活血方治療中重度Ig A 腎病提供了理論基礎。

2 結合中藥現(xiàn)代藥理學作用機制自擬益腎活血方

張翥教授從腎虛血瘀的基本病機出發(fā),以益腎活血為基本治則,并結合中藥現(xiàn)代藥理學作用機制自擬益腎活血方。藥物組成：黃芪60 g,川芎、白術、白芍各20 g,積雪草30 g。方中重用黃芪為君藥,補氣升陽利水;川芎為臣藥,活血化瘀通絡;白術健脾益氣利水,白芍養(yǎng)血斂陰,積雪草清熱利濕為佐使藥,既助君藥利水之功,又防諸藥溫燥之性。五藥合用,寒熱平調,共奏補氣活血之功。

黃芪味甘、性溫,具有托毒生肌、補氣升陽、利水消腫、益衛(wèi)固表等功效。黃芪含有皂苷、黃酮、多糖等多種有效成分,具有降低血液黏稠度、調節(jié)血脂血糖及雙向調節(jié)免疫功能,增加腎血流量,減輕腎小管及腎間質的損傷,減輕炎癥反應等[3]。黃芪的作用機制可能與抑制內質網應激,降低腎組織轉化生長因子(TGF-β1)、Toll樣受體4(TLR4)等相關信號因子的表達有關,從而減緩腎小球內膜病理變化,改善腎臟纖維化,抑制系膜增生,改善腎小球血管內皮功能,降低蛋白尿,保護腎功能[4-5]。川芎味辛、性溫,功效為活血行氣、祛風止痛,其主要成分阿魏酸哌嗪能調節(jié)血管痙攣、抗血小板聚集及抑制纖維蛋白合成,改善凝血機制,降低血液黏稠度,預防血栓形成,能減少腎小球上皮下免疫復合物沉積、減輕足細胞損傷、抑制腎小球基底膜增厚,還可以促進血管擴張,增加腎臟灌注,促進腎小球功能恢復,保護腎功能[6]。黃芪、川芎合用,可增強補中益氣、利水祛濕、活血消腫之功。白術性溫、味甘苦,能健脾益氣,燥濕利水,其主要有效成分多糖具有抗氧化、調節(jié)免疫的功能,可降低免疫炎性因子白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及氧化應激相關因子超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)的水平,減輕腎臟損傷[7]。黃芪、白術合用,可增強健脾燥濕之功,兼助陽利水。白芍平肝止痛,養(yǎng)血調經,斂陰止汗,其含有的白芍總苷通過抑制MCP-1、TNF-α等因子的表達,可抑制炎癥反應,同時可以抗氧化應激,改善腎組織纖維化,保護足細胞,減少尿蛋白,延緩腎小球硬化的進展,保護腎功能[8-9]。積雪草味苦辛、性寒,能清熱利濕,消腫解毒。瘀血是腎臟病遷延不愈的主要病理因素,積雪草的活血作用尤為有效,其主要含有三萜類、苷類、生物堿等成分,通過調節(jié)細胞外基質轉化生長因子TGF-β1的表達,顯著減少細胞外基質合成與分泌,減輕內皮細胞損傷,改善腎血流量,延緩腎纖維化[10-13]。諸藥合用,健脾益腎、化瘀通絡之功更顯。

3 中西并重,優(yōu)勢互補

張翥教授在運用中醫(yī)藥理論的同時,注重現(xiàn)代醫(yī)學關于Ig A 腎病治療的研究進展,強調各取所長,優(yōu)勢互補。中重度Ig A 腎病病理損傷較重,一般治療(包括控制血壓、飲食等)、單用ACEI＋ARB類藥物治療效果較差,須選擇合適有效的免疫抑制劑。他克莫司屬于鈣調神經磷酸酶抑制劑的一種,不僅可以抑制T 細胞核因子去磷酸化,阻斷IL-2、IL-2R、IFN-γ等基因的轉錄,發(fā)揮免疫抑制作用,還可以穩(wěn)定足細胞骨架結構,維持足細胞功能,減少蛋白漏出[14]。張翥教授給予益腎活血方臨證加減的同時,基于腎臟病理表現(xiàn)及他克莫司的作用機制,選擇他克莫司治療中重度Ig A 腎病,中西并重,優(yōu)勢互補。他克莫司在早期顯著減少尿蛋白、緩解病情方面作用顯著,而中藥可明顯減輕他克莫司的不良反應,如益腎活血方中重用黃芪,可提高機體免疫力,降低運用免疫抑制劑感染風險。益腎活血方可增加腎臟灌注,改善循環(huán),減少使用他克莫司發(fā)生的腎毒性風險;出現(xiàn)腹痛腹瀉、惡心嘔吐等胃腸道反應時,可加用四君子湯健脾和胃,降逆止嘔。在使用他克莫司時,可同時給予中成藥五酯軟膠囊,五酯軟膠囊可明顯提高他克莫司的血藥濃度,從而減少他克莫司用量,降低治療成本[15]。

4 病案舉隅

患者,女,32歲,2018年4月12日初診。主訴：顏面部及雙下肢水腫3個月余。患者3個月前感冒后出現(xiàn)顏面部及雙下肢水腫,至當地醫(yī)院就診,查尿常規(guī)：蛋白(＋＋＋),隱血(＋＋＋)。血漿白蛋白26 g/L。24 h尿蛋白定量4.1 g。腎穿刺病理結果提示：彌漫系膜增生性Ig A 腎病,Lee氏分級Ⅳ級。當地醫(yī)院給予足量激素口服治療,未見明顯好轉,遂至張翥教授門診就診,查尿常規(guī)：蛋白(＋＋＋),隱血(＋＋＋),24 h尿蛋白定量4.5 g。血生化：血肌酐70μmol/L,尿素4.1 mmol/L,血漿白蛋白28 g/L,總蛋白56 g/L?，F(xiàn)癥見：顏面部及雙下肢水腫,自汗,腰酸乏力,食少納呆,面色晦暗,舌暗苔薄,舌下脈紫,脈細澀。西醫(yī)診斷：Ig A 腎病。中醫(yī)診斷：水腫。辨證：脾腎虧虛,瘀血阻絡。給予他克莫司膠囊(Astellas Ireland Co.Limited,國藥準字J20150101,0.5 mg/粒)口服,每日2次,每次1 mg;五酯軟膠囊(四川禾正制藥有限責任公司,國藥準字Z10983013,11.25 mg/粒)口服,每日3次,每次1 粒。中醫(yī)治法：健脾補腎,活血通絡,處方：黃芪60 g,白術、川芎、白芍、積雪草、茯苓各20 g,15劑,每日1劑,水煎早晚分服。

2018年4月28日二診：24 h尿蛋白定量2.8 g,血漿白蛋白35 g/L。顏面部及雙下肢輕度水腫,腰酸、自汗緩解,體力明顯增加,納眠可,舌紅苔薄白,脈細澀,繼續(xù)前方案治療。

2018年5月15日三診：24 h尿蛋白定量1.28 g,血漿白蛋白38 g/L。顏面部及雙下肢水腫減退,無明顯不適,舌紅苔薄白,脈沉細,上述中藥處方去茯苓繼服,他克莫司及五酯軟膠囊用藥方案不變。

2018年6月1日四診：24 h尿蛋白定量0.32 g,血漿白蛋白40 g/L。諸癥皆除,后他克莫司逐漸減量,每月減0.5 mg,中藥繼服。他克莫司減停同時停用五酯軟膠囊。1年內隨訪,未復發(fā)。

5 小結

張翥教授在中醫(yī)辨證論治理論指導下,結合西醫(yī)中重度Ig A 腎病的病理特點,將本病的病機歸為腎虛血瘀,并參考中藥現(xiàn)代藥理學作用機制自擬益氣活血方,同時使用他克莫司聯(lián)合治療,中西結合,優(yōu)勢互補,在臨床中取得很好的療效,值得在臨床中推廣運用。