吳小燕 文曉柯 馮彬彬

摘 要 目的：優(yōu)化超早產(chǎn)兒抗感染治療方案，為臨床救治超早產(chǎn)兒及開展全程藥學監(jiān)護提供參考。方法：湖南省婦幼保健院新生兒二科接生了1例胎齡25+5周、體質量400 g的超早產(chǎn)兒。該患兒并發(fā)癥復雜，臨床藥師與相關醫(yī)護人員以及醫(yī)院感染科人員組成多學科治療團隊，以《新生兒敗血癥診療方案》《抗微生物治療指南》《早產(chǎn)兒醫(yī)學》等為依據(jù)，結合患兒各項實驗室感染指標、生化指標、生命體征等進行分析，為患兒制定個體化抗感染診療方案。患兒入重癥監(jiān)護室后，首先給予注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉（100 mg/kg，靜脈滴注，q12 h）進行抗感染治療;考慮到患兒有敗血癥可能，臨床藥師建議停用注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉，改用注射用美羅培南（40 mg/kg，靜脈滴注，q12 h）;美羅培南用藥7 d后，臨床藥師建議加用抗真菌藥氟康唑注射液（5.0 mg/kg，靜脈滴注，qod）;美羅培南用藥11 d，為避免感染加重，根據(jù)患兒藥敏結果（對注射用替卡西林鈉克拉維酸鉀敏感），臨床藥師建議加用注射用替卡西林鈉克拉維酸鉀（75 mg/kg，靜脈滴注，q8 h）進行聯(lián)合抗感染治療，同時進行醫(yī)院感染處理;在感染指標平穩(wěn)后，停用所有抗菌藥物;后期出現(xiàn)大腸埃希菌感染時，臨床藥師建議使用注射用哌拉西林他唑巴坦鈉（75 mg/kg，靜脈滴注，q8 h）;在感染加重后，停注射用哌拉西林他唑巴坦鈉，改用注射用亞胺培南西司他丁鈉（20 mg/kg，靜脈滴注，q8 h）;在感染指標下降后及時降階梯治療，使用注射用頭孢他啶（50 mg/kg，靜脈滴注，q12 h）。結果：醫(yī)師采納上述建議?；純航?jīng)治療后，轉歸良好，生命體征平穩(wěn)，出院時體質量已達3 000 g。結論：早產(chǎn)兒為特殊人群，在使用抗菌藥物治療前，臨床藥師應重點關注患兒的生命體征、感染指標及各項實驗室檢查結果，協(xié)助醫(yī)師完善治療方案，保障其用藥的有效性和安全性。

關鍵詞 超早產(chǎn)兒;抗感染治療;用藥分析;臨床藥師

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To optimize the anti-infective treatment plan for the super-premature infants and provide reference for the clinical treatment of the super-premature infants and the whole pharmaceutical care. METHODS： A super-premature infant with gestational age of 25+5 weeks and weight of 400 g was delivered in the second department of neonatology in Hunan Maternal and Child Health Hospital. This child suffered from complex complications. Clinical pharmacists， relevant medical staff and hospital infection department personnel formed a multidisciplinary treatment team. According to Neonatal Sepsis Treatment Scheme， Antimicrobial Treatment Guide， Premature Medicine， combining with the analysis of infection indicators，biochemical indicators，vital signs and other indicators， a individualized anti-infective diagnosis and treatment plan was developed for the child. After entering the NICU， this child was given Piperacillin sodium and sulbactam sodium for injection （100 mg/kg， ivgtt， q12 h） for anti-infective treatment; considering the possibility of sepsis， clinical pharmacists suggested that Piperacillin sodium and sulbactam sodium for injection should be stopped and Meropenem for injection （40 mg/kg， ivgtt， q12 h） should be used instead. After 7 day of meropenem treatment， clinical pharmacists suggested adding antifungal Fluconazole injection （5.0 mg/kg，ivgtt， qod）. After 11 days of meropenem treatment， in order to avoid the aggravation of infection， according to the drug sensitivity results （sensitive to Ticarcillin sodium and clavulanate potassium for injection）， clinical pharmacists suggested adding Ticarcillin sodium and clavulanate potassium for injection （75 mg/kg， ivgtt， q8 h） for combined anti-infective treatment， and hospital infection treatment was carried out at the same time. After the infection index was stable， all antibiotics were stopped. When E. coli infection occurred later， clinical pharmacists suggested that Piperacillin tazobactam sodium for injection （75 mg/kg， ivgtt， q8 h） should be used. After the infection aggravated， Piperacillin tazobactam sodium for injection was stopped and Imipenem cilastatin sodium for injection （20 mg/kg， ivgtt， q8 h） was used instead. The child received ladder treatment after the decline of infection index， and Ceftazidime for injection （50 mg/kg， ivgtt， q12 h） was used. RESULTS： The doctors adopted the above suggestions. After treatment， the prognosis of the child was good， the vital signs were stable， and the body weight reached 3 000 g at discharge. CONCLUSIONS： For preterm infants as special group， before using antibiotics， clinical pharmacists should focus on the vital signs， infection indicators and laboratory test results of the child， so as to help doctors improve the treatment plan and ensure the effectiveness and safety of their medication.

KEYWORDS ? Super-premature infant; Anti-infective treatment; Analysis of drug use; Clinical pharmacist

極低出生體質量兒（VLBW）是指出生體質量≤1 500 g的早產(chǎn)兒，主要包括極早早產(chǎn)兒（VPI，28～31+6周出生）和超早產(chǎn)兒（EPI，<28周出生）[1]，其中出生體質量<1 000 g的早產(chǎn)兒也叫做超低出生體質量兒（ELBW）[1]。ELBW由于身體各器官組織發(fā)育不成熟，導致其抵抗力差、易感染、并發(fā)癥多，在新生兒中的死亡率較高[2]。隨著近年來圍生醫(yī)學的發(fā)展和新生兒重癥監(jiān)護室（NICU）救治水平的提高，ELBW的存活率呈逐年上升趨勢[3]。Shim JW等[4]在2015年的研究中發(fā)現(xiàn)，韓國早產(chǎn)兒的存活率呈逐年持續(xù)上升趨勢，ELBW的存活率從1959年的6.5%逐漸上升到2014年的69.6%，增長超出10倍;但國外諸多國家ELBW總生存率均高于韓國，其中日本89.4%、加拿大79.6%、澳大利亞新西蘭83.3%、歐洲國家78.2%。胡勇等[5]統(tǒng)計了四川大學華西第二醫(yī)院2009-2015年的ELBW存活率為60.5%。由此可見，我國ELBW的存活率相對較低，因此其救治和綜合管理以及出院后指導將是新生兒重癥醫(yī)學的重點和難點[6-8]。

我院NICU于2020年5月24日接生1例重癥ELBW（體質量僅400 g），該患兒并發(fā)癥復雜，包括新生兒晚發(fā)性敗血癥、新生兒呼吸窘迫綜合征（ARDS）、支氣管肺發(fā)育不良、壞死性小腸性結腸炎、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、動脈導管未閉、新生兒高膽紅素血癥、新生兒貧血、肺動脈高壓等10余種。我院成立了由醫(yī)師、藥師、護士、醫(yī)院感染科人員等組成的多學科治療團隊，以《新生兒敗血癥診療方案》《抗微生物治療指南》《早產(chǎn)兒醫(yī)學》等為依據(jù)，結合患兒各項實驗室感染指標、生化指標、生命體征等進行分析，為該患兒制定了個體化診療方案，并成功救治。現(xiàn)將該患兒的抗感染治療經(jīng)驗總結如下，旨在優(yōu)化EPI抗感染治療方案，為臨床救治EPI及開展全程藥學監(jiān)護提供參考。

1 病例資料

患兒，女性，胎齡25+5周。因母體“宮腔積血”于2020年5月24日上午6：23行剖宮產(chǎn)娩出。術中，母體破膜，產(chǎn)前已完成地塞米松磷酸鈉注射液（6 mg，im，q12 h×4次）促胎肺成熟治療;母體羊水清亮，臍帶無特殊，胎盤無異常?；純撼錾鷷r體質量400 g，反應及哭聲欠佳，阿氏（Apgar）評分1 min 6分、5 min 8分、10 min 9分;面色欠紅潤，無發(fā)熱、抽搐及尖叫，脈搏136次/min。患兒娩出后立即予以保暖，擺正體位，清理呼吸道，初步復蘇，氣管插管（PICC）+正壓通氣30 s，攜帶氧管，于當日上午6：47由溫箱轉入NICU。

入室查體：體溫36.0 ℃，呼吸63次/min，脈搏121次/min，經(jīng)皮血氧飽和度（TcSO2）76%（氣管插管下），血壓55/34 mmHg↓（1 mmHg=0.133 kPa，“↓”表示低于正常范圍）。患兒神志清楚，外貌、反應一般，皮膚膠凍樣無黃染，唇周發(fā)紺，無瘀血、無皮疹，前囟平軟，2.0 cm×2.0 cm顱縫未閉，后囟未閉，無產(chǎn)瘤，無頭顱血腫，頭皮無破損;雙眼瞳孔等大等圓、對光反射靈敏，雙耳外耳道無分泌物，外耳無畸形，鼻翼無扇動，口腔黏膜光滑，無腭裂，咽部不充血，頸軟;胸廓對稱，有三凹征，雙肺呼吸音低，無啰音;心前區(qū)無隆起，心尖搏動位于第4肋間左乳線外1.0 cm，無震顫，心音有力，律齊且無雜音;腹平軟，臍窩干潔;肝右肋下1.0 cm可捫及，質地軟;脾左肋下未捫及;腸鳴音未聞及;肛門、外生殖器無畸形;脊柱四肢無畸形、活動自如，四肢肌張力低;毛細血管再充盈時間為2 s，擁抱反射、握持反射、吸吭反射、覓食反射均未引出。

出生診斷：（1）ELBW;（2）EPI;（3）ARDS;（4）新生兒窒息（輕度）;（5）失代償性呼吸性酸中毒合并代謝性酸中毒？ （6）低氧血癥？ （7）高乳酸血癥？ （8）新生兒高血糖癥？ （9）新生兒敗血癥？

2 治療過程

5月24日入NICU后，予氣管插管+高頻機械通氣，積極復溫保暖并給予注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉（100 mg/kg，靜脈滴注，q12 h）抗感染等對癥治療，患兒有ARDS，當日7：00使用肺泡表面活性物質豬肺磷脂注射液（80 mg，氣管內(nèi)滴入）行替代治療，當日16：00再次使用豬肺磷脂注射液（40 mg，氣管內(nèi)滴入）行替代治療;患兒呼吸較前平穩(wěn)，三凹癥較前有緩解。5月25日，患兒診斷為“新生兒高血糖癥”，且血糖極不穩(wěn)定，血糖最高時達15 mmol/L，用胰島素注射液[0.02 U/（kg·h），靜脈滴注]進行降血糖治療，患兒間斷有血氧飽和度的下降，當日8：30時再次使用豬肺磷脂注射液（40 mg，氣管內(nèi)滴入）行替代治療?；純何⒘垦獨夥治鍪居惺Т鷥斝院粑詨A中毒并代謝性酸中毒;凝血因子合成不足，穿刺部位有少許滲血，存在凝血功能障礙;腸鳴音可聞及，四肢肌張力低，雙下肢有水腫，氣管內(nèi)吸出少許淡黃色痰液，胃腸減壓管內(nèi)引流出少許清亮液體，中性粒細胞比率37.80%↓，白細胞4.22×109 L-1↓，血小板49.0×109 L-1↓，血紅蛋白133 g/L。臨床藥師會診后，考慮到該患兒存在重癥感染，不排除進展為敗血癥的可能，建議停用注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉，改為注射用美羅培南（40 mg/kg，靜脈滴注，q12 h）抗感染，醫(yī)師采納該用藥建議。5月31日，考慮到患兒免疫力低，注射用美羅培南已使用了7 d，臨床藥師建議加用抗真菌藥氟康唑注射液（5.0 mg/kg，靜脈滴注，qod），醫(yī)師采納該用藥建議。用藥期間，臨床藥師根據(jù)患兒腹部膨隆情況，及時調整奶量。

6月5日，患兒頭顱彩超示“雙側脈絡叢出血，側腦室增寬”，擬動態(tài)檢測頭顱的彩超變化，且患兒血糖仍較高，處于不穩(wěn)定狀態(tài)，氣管導管分泌物培養(yǎng)示嗜麥芽寡氧單胞菌生長，藥敏結果對注射用替卡西林鈉克拉維酸鉀敏感，血小板43.0×109 L-1↓，注射用美羅培南已使用了11 d。為避免感染加重，臨床藥師會診后，建議在原有抗感染方案基礎上，加用注射用替卡西林鈉克拉維酸鉀（75 mg/kg，靜脈滴注，q8 h）聯(lián)合抗感染治療，醫(yī)師采納該用藥建議。臨床藥師還對房間、床四周等進行院感處理，清除耐藥菌。6月6日，患兒白細胞14.23×109 L-1↑（“↑”表示高于正常范圍），血小板31.0×109 L-1↓，降鈣素原（PCT）1.31 ng/mL↑，C反應蛋白（CRP）10.28 mg/L↑，臨床癥狀支持“新生兒晚發(fā)型敗血癥（LOS）”診斷，抗感染方案同前。6月14日，患兒在氣管插管+呼吸機機械通氣下，TcSO2 88%，前囟2.5 cm×2.5 cm，平軟，右肺呼吸音稍強，脈搏170次/min，腹稍脹，腸鳴音弱，有輕度水腫。新生兒科專家和臨床藥師聯(lián)合會診，鑒于患兒生命體征基本平穩(wěn)，血培養(yǎng)陰性，血小板正常，患兒感染可控，停用注射用替卡西林鈉克拉維酸鉀、注射用美羅培南、氟康唑注射液。6月16日，復查氣管導管及痰培養(yǎng)均示嗜麥芽寡氧單胞菌生長，基于患兒的臨床癥狀，考慮為定植菌，為美羅培南篩選出的條件致病菌。

6月24日，患兒查胸片示雙肺呼吸機通氣音對稱，雙肺可聞及明顯干啰音，白細胞7.75×109 L-1，血紅蛋白78 g/L↓，血小板20.0×109 L-1↓，PCT 0.357 ng/mL↑，使用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（75 mg/kg，靜脈滴注，q12 h）抗感染治療。7月1日，患兒精神反應可，四肢肌張力正常，血培養(yǎng)陰性，感染指標正常，停用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉?；純阂炎≡旱?8天，仍不能撤機，需氧濃度高，呼吸表淺急促，雙肺可聞及明顯干啰音，高碳酸血癥，診斷“支氣管肺發(fā)育不良”，予小劑量的地塞米松磷酸鈉注射液[9天療法，靜脈注射：0.15 mg/（kg·d）×3 d，q12 h;0.1 mg/（kg·d）×3 d，q12 h;0.05 mg/（kg·d）×3 d，q12 h]進行治療。7月4日，氣管導管、痰培養(yǎng)均示大腸埃希菌感染，藥敏結果顯示，該菌對頭孢菌素類抗菌藥物耐藥，對美羅培南、注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉敏感，復查胸片示肺部斑點狀影，臨床藥師建議使用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（75 mg/kg，靜脈滴注，q12 h）抗感染治療，醫(yī)師采納該用藥建議。7月15日，氣管分泌物示大腸埃希菌感染，患兒腹隆，未見腹壁靜脈顯露，可見輕度三凹癥，雙肺呼吸機通氣音對稱，可聞及喘鳴音，血小板85.0×109 L-1↓，PCT 0.136 ng/mL↑，白細胞介素6（IL-6）7.86 ng/mL↑，示感染加重，臨床藥師會診后建議停用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，改用注射用亞胺培南西司他丁鈉（20 mg/kg，靜脈滴注，q8 h）進行治療。7月29日，患兒感染指標基本正常，行降階梯治療，即停用注射用亞胺培南西司他丁鈉，改用注射用頭孢他啶（50 mg/kg，靜脈滴注，q12 h）。

8月3日，患兒生命體征平穩(wěn)，CRP正常，提示抗感染治療有效，停注射用頭孢他啶。8月10日，患兒全身皮膚顏色蒼灰，可見少許花斑，面色欠紅潤，口唇蒼白，離氧耐受差，血小板98.0×109 L-1↓，雙肺可聞及濕啰音，不排除再感染可能，加用注射用頭孢他啶（50 mg/kg，靜脈滴注，q12 h）抗感染治療。8月14日，痰培養(yǎng)示大腸埃希菌感染，對頭孢噻肟、頭孢吡肟、氨芐西林均耐藥，對美羅培南、注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉敏感，復查痰培養(yǎng)陽性，根據(jù)藥敏結果，改注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（75 mg/kg，靜脈滴注，q12 h）抗感染。8月18日，血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)均示無菌生長，停用所有抗菌藥物。

11月10日，患兒出生后的第170天，糾正胎齡50周，體質量3 000 g，體質量平均增長速率為16.18 g/（kg·d），予以出院?；純撼鲈簳r神志清楚，精神反應正常，離氧耐受良好，無激惹癥及抽搐，無發(fā)熱及嘔吐，分次完成奶量，夜間按需撫養(yǎng)。主要體格檢查：體溫36.9 ℃，呼吸44次/min，脈搏135次/min，雙肺未聞及喘鳴及啰音，余項生命體征平穩(wěn)。該患兒為ELBW，出院時囑咐家長予抬頭、豎頭、翻身等運動功能訓練，促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢復，訓練其視聽反應;待患兒肺功能成熟后盡快到小兒康復科進行系統(tǒng)康復治療等。

3 用藥分析

VLBW免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，皮膚黏膜屏障易破壞，腸外營養(yǎng)時間和住院時間長，靜脈置管等侵入性操作多，為NICU發(fā)生LOS的高危人群。ELBW敗血癥臨床表現(xiàn)無特異性，生命體征不明顯，最常見的臨床表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、體溫波動、嗜睡或呼吸暫停、少吃、少哭、少動、面色欠佳、四肢涼、體質量不增長或增長緩慢、花斑、股動脈搏動減弱、低血糖或高血糖、腹脹、代謝性酸中毒，黃疸、瘀斑、肝脾大等，LOS的實驗室檢查包括心動過速（190次/min）、低體溫（35.8 ℃）、白細胞減少（<5×109 L-1）或白細胞升高（>20×109 L-1）、血小板減少（≤100×109 L-1）、CRP增高（≥8 mg/L）等。此外，在VLBW中，低體溫比發(fā)熱更為常見;如果出現(xiàn)發(fā)熱，則是細菌感染的強有力證據(jù)[9]。雖然血培養(yǎng)陽性仍是診斷敗血癥的“金標準”，但由于ELBW血容量低，抽血困難，診斷困難，因此一旦懷疑敗血癥，應立即經(jīng)驗性使用抗菌藥物，然后再根據(jù)血培養(yǎng)和藥敏試驗結果及其他非特異性檢查結果及臨床癥狀，對抗菌藥物進行調整。

我院新生兒感染病原菌主要有大腸埃希菌、表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌及念珠菌屬等。臨床藥師考慮該患兒有長期靜脈插管、氣管插管、靜脈高營養(yǎng)持續(xù)時間長、超早產(chǎn)、極低出生體質量、侵襲性操作、長期住院等情況，建議使用對病原菌敏感的注射用美羅培南進行抗感染治療，給藥方式為二步給藥法泵入，給藥的劑量按患兒日齡、體質量及臨床特征適時調整。

早產(chǎn)兒的免疫力低下，由于碳青霉烯類抗菌藥物的廣泛使用及各種侵入性操作，嗜麥芽寡氧單胞菌導致的院內(nèi)感染逐漸增多，該菌已成為一種重要的院內(nèi)條件致病菌[10]。已有研究表明，注射用美羅培南的使用容易造成嗜麥芽窄食假單胞菌的定植，患兒若一旦感染將難以控制[11]。所以臨床上應用注射用美羅培南抗感染時，一定要按照《新生兒敗血癥防治指南》，嚴格掌握藥品的適應證、用法用量及療程，并要充分考慮到藥物所導致的菌群紊亂，所以在使用該類抗菌藥物時，應同時使用腸道微生態(tài)制劑（我院使用的是雙歧桿菌四聯(lián)活菌片），減少真菌的定植，避免繼發(fā)真菌感染[11]。

VLBW住院時間長、使用高級生命支持系統(tǒng)、大量使用超廣譜抗菌藥物、侵入性操作多，侵襲性真菌感染（IFI）的可能性大。ELBW為IFI最高危人群[12]。據(jù)文獻報道，IFI占新生兒晚發(fā)性侵襲性感染（出生72 h后感染）的10%，死亡率可達25%～50%[12-13]。相關研究表明，持續(xù)的真菌感染及局部病灶的轉移可能與腦膜炎、支氣管肺發(fā)育不良、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、心內(nèi)膜炎及晚期神經(jīng)發(fā)育障礙等相關[14]。但由于IFI典型臨床表現(xiàn)缺乏、與細菌感染區(qū)分困難及實驗室確診（血培養(yǎng)、組織病理學活檢等）難度大等原因，早期診斷IFI很極為不易。為避免IFI造成的損傷，國外許多學者均推薦早期使用氟康唑注射液預防真菌感染[15-16]，且對于胎齡≤27周、體質量<1 000 g的患兒，預防性使用氟康唑注射液的受益最多[9]。周鈺菡[17]的研究指出，靜脈營養(yǎng)（全部或部分）、經(jīng)外周中心靜脈插管或臍靜脈插管、氣管插管超過72 h、激素使用>3次、廣譜抗菌藥物使用等因素，超過3個上述因素是較為適合的氟康唑注射液預防用藥指征。我院NICU的耐藥菌中，念珠菌定植率高，該患兒曾連續(xù)使用注射用美羅培南21 d，故臨床藥師建議給予氟康唑注射液預防真菌感染，取得了較好的效果。

4 結語

早產(chǎn)兒為特殊人群，針對臨床上早產(chǎn)兒的類似抗感染治療，臨床藥師應加強與醫(yī)師、護士、醫(yī)院感染科人員的合作，深入臨床，掌握臨床相關專業(yè)知識，熟悉各類抗菌藥物的使用指南與特點，實時關注患兒生命體征、感染指標及各項實驗室檢查結果變化，協(xié)助醫(yī)師完善個體給藥方案，保障患兒用藥的有效性和安全性。

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（收稿日期：2020-10-13 修回日期：2020-11-18）

（編輯：鄒麗娟）