王松濤

就目前而言全球慢性丙型肝炎感染的患者已經(jīng)＞8000 萬人次,而且有臨床研究認為導(dǎo)致丙型肝炎感染死亡的病例已＞70 萬。患者存在持續(xù)性病毒感染就會導(dǎo)致肝臟出現(xiàn)炎癥表現(xiàn)和纖維化,使患者最終發(fā)展成為肝硬化和肝癌等嚴重的癥狀。丙型肝炎患者治療時進行抗病毒是一種有效的治療方案,可以徹底性幫助患者進行病毒的清除,能夠減輕肝臟所出現(xiàn)的損傷,防止患者的病情朝著肝硬化和肝癌的方向發(fā)展,這對于提升生存質(zhì)量和遠期生存率發(fā)揮了重要的作用。而最近幾年臨床上對于直接抗病毒藥物的應(yīng)用也在不斷的提升,直接抗病毒藥物能夠有效改善丙型肝炎患者的治療質(zhì)量,而丙型肝炎患者持續(xù)病毒應(yīng)答率是反應(yīng)直接抗病毒藥物治療效果的一個關(guān)鍵。所以在這種研究背景下分析直接抗病毒藥物對丙型肝炎的治療效果和影響因素就顯得尤為重要,現(xiàn)將主要情況進行如下綜述。

1 直接抗病毒藥物對丙型肝炎治療效果簡述

在對丙型肝炎患者進行治療時包含直接抗病毒藥物的治療方案已經(jīng)成為歐美和日本等相關(guān)國家在治療慢性丙型肝炎時所使用的標準治療方案,而我國對于這種藥物的應(yīng)用也較為重視。在傳統(tǒng)意義上對丙型肝炎進行治療的過程中常常應(yīng)用利巴韋林聯(lián)合聚乙二醇干擾素以標準模式進行慢性丙型肝炎治療,在治療的過程中基線療效預(yù)測因素涉及眾多,包括有丙型肝炎基因型、宿主1L28B 基因型、基線丙型肝炎RNA 水平、患者肝臟的纖維化和硬化程度、患者的抗病毒治療時長等［1］。所以在對患者制定治療方案的過程中對上述因素需加以綜合性的考慮。在治療時,患者的病毒學(xué)應(yīng)答狀況被應(yīng)用來進行最終療效確定的指導(dǎo),所以患者實現(xiàn)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的過程中可能性低的患者則需終止治療。雖然直接抗病毒藥物在治療過程中具有較為廣泛的效果,但是也存在一部分患者治療過程中出現(xiàn)應(yīng)答不佳或者治療后復(fù)發(fā)等多種表現(xiàn),也因為多種因素容易導(dǎo)致患者抗病毒治療失敗,所以對于導(dǎo)致患者抗病毒治療失敗的原因進行相關(guān)的總結(jié)也是本文研究的一個目的。

2 因病毒因素導(dǎo)致直接抗病毒藥物對丙型肝炎治療效果不佳

丙型肝炎病毒是一種RNA 病毒,而RNA 所依賴的聚合酶不具備較高的保真度,因此在進行病毒復(fù)制的過程中會常常出現(xiàn)錯誤的狀況,再加上這種病毒具有較高的復(fù)制率,因此在治療過程中基線治療藥物一般都存在耐藥性,再加上很多患者在藥物使用過程中會出現(xiàn)短期耐藥表現(xiàn)高于其他的病毒表現(xiàn),容易導(dǎo)致治療的過程中面臨眾多問題干擾。在一些以直接抗病毒藥物為基礎(chǔ)治療的治療過程中,特別是在進行直接抗病毒藥物單藥治療時一般存在機械耐藥的變異存在,這會使患者的基因耐藥屏障較低的蛋白酶存在抑制,而導(dǎo)致臨床治療效果出現(xiàn)影響［2］。

在治療的過程中存在著兩種或兩種以上藥物聯(lián)合應(yīng)用的表現(xiàn),有一部分患者因為機械內(nèi)要變異的存在容易導(dǎo)致治療失敗。所以有相關(guān)臨床學(xué)者在進行調(diào)查的過程中表示,患者在接受抗病毒藥物治療的過程當(dāng)中,基線區(qū)存在某些變異會導(dǎo)致患者的整體治療效果降低,而且在治療過程中僅39%存在變異的患者獲得了治療成效,對于沒有變異的患者相對而言較低。

而最近這幾年,因為直接抗病毒藥物的廣泛使用也使得因為耐藥而導(dǎo)致治療失敗的患者例數(shù)在不斷的增多,當(dāng)前臨床在治療的過程當(dāng)中并不具備商品化的耐藥基因測試試劑盒,所以有三類患者在治療的過程中,推薦進行基線耐藥相關(guān)變異檢測：①既往存在應(yīng)用NS5A 抑制劑的抗病毒治療方案治療失敗的1 型基因患者,無論何種亞型在進行肝硬化或者其他需要進行緊急再治療的過程當(dāng)中,在進行治療之前需要進行NS3、NS5A 區(qū)的檢測,根據(jù)檢驗所得的結(jié)果,推薦下一步治療的方案。在檢驗過程當(dāng)中如果沒有發(fā)現(xiàn)NS5A區(qū),那么在進行治療的過程當(dāng)中就需要注意LDV/FOF等進行24 周的治療,如果檢測到了NS5A 存在丙型肝炎病毒基因,而沒有發(fā)現(xiàn)NS3 丙型肝炎病毒基因,丙型肝炎病毒基因SIM+SOF 聯(lián)合應(yīng)用RBV 藥物進行持續(xù)24 周的治療。如果同時檢驗到兩種病毒基因,到目前來說,還沒有標準的推薦治療方案；②在應(yīng)用ElbasvIr/GrazoprevIr對基因1型患者進行治療的過程中,基線存在NS5A 丙型病毒基因顯著降低的患者,如果患者基線存在NS5A 那么需要考慮適當(dāng)延長治療時間到16 周；③對于基因3 型患者,應(yīng)該在考慮應(yīng)用SOF/VelpatasvIr 或者DCV/SOF 治療以前,也需要進行NS5A丙型肝炎病毒的檢驗,并根據(jù)測試結(jié)果來確定是否需要進行直接抗病毒藥物的使用［3］。

臨床在應(yīng)用標準治療方案(PR)對慢性丙型肝炎患者治療的過程中,患者的基因型屬于抗病毒治療效果的主要預(yù)測因素,臨床有大量的試驗研究認為2 型和3 型患者比其他型基因患者對抗病毒治療具有更好的應(yīng)答效果。而且到目前來說,臨床上存在以各種直接抗病毒藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合抗病毒治療方案在不斷應(yīng)用,各個臨床研究認為3 型基因丙型肝炎患者普遍對直接抗病毒藥物的應(yīng)答不好,而且很多臨床試驗研究也認為,直接抗病毒藥物口服治療方案聯(lián)合或者不聯(lián)合利巴韋林對基因1 型慢性丙型肝炎患者或者肝硬化進行12 周或超過24 周的治療,患者治療的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率都＞90%［4］。

對患者應(yīng)用IFN 進行治療的過程當(dāng)中,患者病毒的載量高低會對于患者抗病毒治療的效果產(chǎn)生絕對性的影響,對直接抗病毒藥物抗病毒效果的影響進行分析時,發(fā)現(xiàn)很多臨床研究結(jié)果存在差異。第1 代蛋白酶抑制劑TelAPrevIr 和boceprevIr 在對患者進行治療的過程中,患者血清當(dāng)中的丙型肝炎病毒的RNA 水平高低對患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率具有重要的預(yù)測表現(xiàn),而且機械治療的過程當(dāng)中水平較低的丙型肝炎病毒RNA 是患者獲取持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率的有效因素,在治療過程中療程的長短和治療過程當(dāng)中是否中止都會受到這一因素的影響。而且有一項法國的研究表明,對患者治療的過程中聯(lián)合應(yīng)用SOF 和RBV 治療基因3型患者,所獲得的SVR12 的患者在進行第4 周治療的過程中,患者的丙型肝炎RNA 水平會明顯的低于復(fù)發(fā)患者,所有患者治療2 周血清當(dāng)中的丙型肝炎病毒水平不超過45IU 的的患者只有33%獲得了持續(xù)病毒應(yīng)答學(xué)12。而在應(yīng)用以SOF 為基礎(chǔ)的其他抗病毒治療方案,治療過程當(dāng)中患者早期的丙型肝炎病毒的RNA 水平對患者的復(fù)發(fā)并沒有發(fā)揮效果。

3 因宿主因素導(dǎo)致直接抗病毒藥物對丙型肝炎治療效果不佳

慢性丙型肝炎患者是否會出現(xiàn)肝硬化和嚴重的肝臟纖維化,這也會對患者直接抗病毒藥物的效果產(chǎn)生影響。臨床有相關(guān)的研究認為,對患者應(yīng)用直接抗病毒藥物進行治療的過程中如果患者不存在肝硬化,那么患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率都會明顯較高［5］。而且肝硬化的嚴重程度會對患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率產(chǎn)生影響。有臨床研究人員在進行研究的過程當(dāng)中發(fā)現(xiàn),兒童的PughB 或C 級基因一型肝硬化患者經(jīng)過SIM 聯(lián)合SOF 進行為期12 周的治療以后,其SVR12 明顯要高于A 級患者［6］。對此進行分析可以得出這種情況出現(xiàn)應(yīng)該是因為肝硬化患者存在門靜脈壓力升高的表現(xiàn),進而導(dǎo)致患者的門-體靜脈分流和肝硬化肝臟功能降低,對抗病毒的藥物在體內(nèi)吸收和代謝產(chǎn)生了變性影響,與此同時肝硬化肝臟纖維化改變和炎癥反應(yīng)會對宿主的免疫功能產(chǎn)生影響。

在進行慢性丙型肝炎治療的過程中,還有一些患者存在多種合并癥的表現(xiàn),比如患者存在合并高血壓、慢性乙型肝炎病毒感染、高血壓等相關(guān)的表現(xiàn)。臨床研究表示,超過80%的慢性丙型肝炎患者在進行合并用藥的過程中都會導(dǎo)致治療整體效果不佳,特別是一些老年存在肝硬化表現(xiàn)的患者［7］。當(dāng)直接抗病毒藥物和其他藥物進行聯(lián)合應(yīng)用的時候就可能存在復(fù)雜的藥物相互表現(xiàn)和作用,如果藥物使用不當(dāng)則會對直接抗病毒治療的效果,產(chǎn)生直接性的影響。

4 討論

綜上所述,現(xiàn)如今通過直接抗病毒藥物進行抗病毒治療時,有超過90%的慢性丙型肝炎病毒感染患者可以獲得SVR12,它能夠進一步的防止病情發(fā)展和蔓延［8］。伴隨著直接抗病毒藥物的不斷使用,其影響的因素也在不斷的被發(fā)掘和報道出來,其中存在一些可以預(yù)測的因素,也存在著不可預(yù)測的因素,還有一些因素單獨或者共同作用于患者的機體當(dāng)中,都會對整體治療的效果產(chǎn)生一定影響。治療的過程中進行積極的探究和總結(jié),直接抗病毒藥物影響的因素,能夠幫助一些特殊人群的患者提供更好的治療依據(jù),使患者在治療過程中針對性的進行治療方案的選擇,明確治療的療程,在治療失敗的時候也能夠進行綜合性的指導(dǎo),因此具有重大的意義。