王勇 孫立平 譚碧松

1 HMGB1 簡介

HMGB1 發(fā)現(xiàn)于上世紀(jì)末,被認(rèn)為是一種重要關(guān)鍵性炎癥因子,在全身炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮一定作用［1,2］。最初HMGB1 是一種直接與染色質(zhì)或DNA 結(jié)合,共同調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的核因子,后續(xù)發(fā)現(xiàn)其具有多種復(fù)雜性生物功能(參與腦的發(fā)育、神經(jīng)細(xì)胞生長、活化纖維蛋白溶酶原、細(xì)胞遷移、腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、免疫細(xì)胞分化、組織損傷及各組織器官炎癥反應(yīng)等)。近代研究發(fā)現(xiàn)［3］,HMGB1 主要在全身炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮相關(guān)作用及參與機(jī)制。致炎因子激活單核/巨噬細(xì)胞后經(jīng)主動(dòng)分泌于細(xì)胞外釋放出HMGB1；損傷因素直接易致細(xì)胞壞死可釋放出大量HMGB1。再經(jīng)激活單核巨噬細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞等,釋放大量炎癥因子及黏附分子相關(guān)表達(dá),參與了多種臟器(腦、肺、胃腸道、關(guān)節(jié)、心臟等)炎癥損傷,以及致全身性炎癥反應(yīng)尤其在晚期炎癥反應(yīng)過程中扮演重要意義。研究證明［4］,HMGB1 對(duì)單核巨噬細(xì)胞刺激后釋放多種炎癥因子(如IL-1),參與細(xì)胞因子進(jìn)行級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)。

2 HMGB1 在心血管病診斷中的研究進(jìn)展

在冠心病研究中,冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的HMGB1 表現(xiàn)為較復(fù)雜的持續(xù)性炎性反應(yīng)過程,HMGB1 為一類新型炎性介質(zhì),在血管內(nèi)皮損傷、功能障礙中發(fā)揮一定的作用［5］。有研究［6］顯示穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛者患者體內(nèi)HMGB1 血清水平呈大幅升高態(tài)勢,且升高程度不一,提示HMGB1 促炎性細(xì)胞因子在一定程度可預(yù)測冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性；冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)釋放HMGB1 進(jìn)一步促使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)HMGB1 大量釋放,造成了人體冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度加重和C 反應(yīng)蛋白水平值的升高,表明HMGB1 會(huì)促進(jìn)炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化,同時(shí)與冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重度密切關(guān)聯(lián)。彭海仙等［7］選取健康人群及心絞痛、急性心肌梗死患者作為研究對(duì)象,探討HMGB1和冠狀動(dòng)脈病變程度的關(guān)系,結(jié)果顯示血清HMGB1 濃度變化對(duì)心絞痛和急性心肌梗死具有明確診斷的價(jià)值,HMGB1 可作為動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的預(yù)測因子。李艷麗等［8］探討炎癥因子HMGB1、MMP-9 與冠心病的關(guān)系及阿托伐他汀對(duì)炎癥因子的影響,結(jié)果顯示與對(duì)照組相比實(shí)驗(yàn)組血漿HMGB1、MMP-9 水平明顯升高,實(shí)驗(yàn)組服藥后血漿HMGB1、MMP-9 的濃度比服藥前低。謝佳等［9］探討早期心肌缺血猝死患者心肌干細(xì)胞及HMGB1、miRNA206 表達(dá)的變化結(jié)果顯示心肌干細(xì)胞及HMGB1、miRNA-206 在早期心肌缺血猝死中陽性表達(dá)率比較高,正常心肌中均為弱性表達(dá),比較分析三者的差異性表達(dá),可以為早期心肌缺血猝死的死因鑒定提供有效的客觀指標(biāo)。馬瑞松等［10］探討HMGB1-IL-23/IL-17A 炎癥軸與PCI 術(shù)預(yù)后的相關(guān)性,結(jié)果顯示穩(wěn)定型心絞痛組和急性冠脈綜合癥組患者HMGB1、IL-23 和IL-17A 血清水平顯著高于對(duì)照組患者,發(fā)生不良心血管事件患者血清HMGB1、IL-23 和IL-17A 的水平顯著高于未發(fā)生患者,這提示HMGB1對(duì)PCI 術(shù)預(yù)后具有較好的預(yù)測價(jià)值,表達(dá)水平越高預(yù)后越差。李寧濤等［11］探討血清高遷移率蛋白水平在冠心病患者中的表達(dá)情況,結(jié)果表明血清HMGB1 水平在冠心病患者中表達(dá)較健康對(duì)照組升高,但與血管狹窄程度及CRP 水平無顯著相關(guān)。陳麗芳等［12］探討經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)對(duì)冠心病患者HMGB1 水平的影響及其預(yù)后分析,結(jié)果表明PCI 后可導(dǎo)致冠心病患者血清HMGB1 水平上升,加重機(jī)體炎癥反應(yīng),致使短期內(nèi)心肌損傷。

在其他心血管病研究中,HMGB1 同樣占有重要地位。在急性冠脈綜合征及腦卒中實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?HMGB1與急性缺血再灌注損傷炎癥爆發(fā)有關(guān)聯(lián)性,還與重塑過程中缺血后修復(fù)有關(guān),病理過程表現(xiàn)為血清含量增高,且增高的程度與疾病嚴(yán)重級(jí)別和致死程度相關(guān)。心肌缺血再灌注后心肌組織內(nèi)存在多種炎癥細(xì)胞如淋巴細(xì)胞等浸潤,HMGB1、RAGE、TLR2 和TLR4 表達(dá)水平值呈大幅度增高［13］。另外,對(duì)慢性心力衰竭者進(jìn)行血清檢測,結(jié)果顯示HMGB1 水平增加,并與疾病的嚴(yán)重度呈正相關(guān),總結(jié)出HMGB1 為心力衰竭和需心臟移植的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測因子［14,15］。

3 HMGB1 在心血管病治療中的研究進(jìn)展

在冠心病治療方面,Rath 等［16］研究發(fā)現(xiàn),普通大鼠在心梗后4 周時(shí)HMGB1 表達(dá)失代償抑制明顯、顯著提高存活率,且免疫組化后增加毛細(xì)血管和小動(dòng)脈形成。Wang 等［17］在小鼠梗死心肌附近直接注射外源性HMGB1,梗死區(qū)域內(nèi)心肌細(xì)胞生長增加。結(jié)果提示HMGB1 加強(qiáng)血管再生性、恢復(fù)心功能并最終改善預(yù)后。也有與之的相反研究,Sato 等［18］發(fā)現(xiàn)心肌缺血再灌注損傷后,全身性給予HMGB1 將增強(qiáng)炎癥的應(yīng)答反應(yīng)、使心功惡化致發(fā)生心室霞構(gòu),而給予HMGB1 拮抗劑后減弱上述有害作用,提示HMGB1 不利于心功恢復(fù)、組織修復(fù),待使用中和性抗HMGB1 抗體后,可通過抑制HMGB1 誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)改善心功能、促進(jìn)組織修復(fù)。而Srisuwantha 等［19］研究,中和性HMGB1 抗體能有效降低心梗后炎癥反應(yīng)(第3 天時(shí)梗死區(qū)TNF-a、IL-10 的數(shù)量明顯降低),梗死區(qū)域變薄、擴(kuò)張(尤其心室壁),在非梗死區(qū)發(fā)生明顯的心肌肥厚,造成更為嚴(yán)重的左心室重構(gòu)現(xiàn)象。唐一鋒等［20］探索HMGB1 預(yù)處理骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal steincells,MSCs)對(duì)大鼠急性心肌梗死模型的治療作用,結(jié)果顯示術(shù)后3、7 d 血清VEGF 測定：HMGB1 注射+MSCs 移植組＞MSCs 移植組＞HMGB1 注射組＞模型組,并且HMGB1 注射+MSCs 移植組的CD31 染色新生血管數(shù)明顯增多,這表明HMGB1 聯(lián)合MSCs 移植對(duì)急性心肌梗死大鼠心梗區(qū)及交界區(qū)新生血管生成有益。

心肌缺血再灌注損傷主要為心肌長時(shí)間缺血時(shí)恢復(fù)了血流灌注,復(fù)灌后缺血及組織損傷沒得到緩解,甚至更嚴(yán)重,造成可逆或不可逆性損傷現(xiàn)象［21］。研究［22］發(fā)現(xiàn)心肌缺血再灌注損傷時(shí)HMGB1 結(jié)合RAGE 激活了炎性信號(hào)通路,最終致心肌損傷。早期階段實(shí)施抗HMGB1 抗體措施,有效緩解心肌損傷改善心功能。Zhou 等［23］使用抗HMGB1 抗體能明顯降低大鼠心肌缺血再灌注過程中炎性反應(yīng),且該效應(yīng)的發(fā)生可抑制HMGB1-TLR4 信號(hào)。在慢性心力衰竭方面相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)［24］,外源性小劑量HMGB1 對(duì)慢性心力衰竭的小鼠有增強(qiáng)左室心功能、降低心肌重構(gòu)功能,均與HMGB1促進(jìn)心肌細(xì)胞再生有一定關(guān)系。

4 討論

炎癥與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),一種促炎性細(xì)胞因子HMGB1 表現(xiàn)出細(xì)胞激活免疫功能,參與細(xì)胞分化、炎性反應(yīng)、血管生成等,從而對(duì)心血管疾病診斷及治療起到非常重要的作用。隨著世界范圍內(nèi)對(duì)HMGB1 研究的深入,HMGB1 干預(yù)療法逐漸被用于臨床心血管疾病中,在器官移植、心肌梗死后血管開通及體外循環(huán)心臟術(shù)等方面提供較有利的臨床依據(jù)。