歐凡 郭健 劉婷

(貴州省骨科醫(yī)院，貴州 貴陽(yáng) 550000)

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是由于機(jī)體嘌呤代謝異常，和(或)尿酸(UA)生成量增加和UA排泄量下降，致使機(jī)體的關(guān)節(jié)及其周邊軟組織沉積大量的UA結(jié)晶，從而誘發(fā)代謝性風(fēng)濕疾病〔1，2〕。如果不能進(jìn)行及時(shí)有效地治療累積腎臟，產(chǎn)生痛風(fēng)性腎病，嚴(yán)重者出現(xiàn)腎功能不全等，近年來(lái)隨著人民生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的變化，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎即將發(fā)展成為僅次于糖尿病的第二大代謝性疾病，全球痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病率接近0.1%〔1，3，4〕。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎常見的首發(fā)類型，臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛及功能受限，患者血UA水平升高，同時(shí)發(fā)病急且病情反復(fù)，需要及時(shí)控制〔5，6〕。臨床上治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的目標(biāo)為改善臨床癥狀及抑制炎癥反應(yīng)，依托考昔作為一種環(huán)氧化酶(COX)-2抑制劑，臨床常用于治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，長(zhǎng)期應(yīng)用損傷患者的肝腎功能及消化系統(tǒng)〔1，7〕，近年來(lái)，根據(jù)中醫(yī)理論，加味桂枝附子湯治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎取得一定療效，并且獨(dú)具特色〔8〕。但是兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用的研究較少，本研究以收治的127例急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者為研究對(duì)象，對(duì)比單用依托考昔和聯(lián)合加味桂枝附子湯治療效果，探討加味桂枝附子湯治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2016年2月至2018年3月貴州省骨科醫(yī)院收治的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者127例，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合1977年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)擬定的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)〔9〕；符合國(guó)家中醫(yī)藥管理局制定的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)〔10〕；發(fā)病至就醫(yī)時(shí)間不超過72 h；受累關(guān)節(jié)數(shù)目不低于1個(gè)；研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核通過，且經(jīng)患者及其家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并高血壓、心肌梗死及心絞痛患者；近期進(jìn)行心臟手術(shù)和冠脈造影的患者；合并其他類型的骨科疾??；對(duì)研究中使用的藥物有禁忌。按照亂數(shù)表法，患者分為對(duì)照組(n=63)和研究組(n=64)，對(duì)照組男42例，女21例；年齡36～75歲，平均(53.18±2.87)歲；急性發(fā)作病程1～10 h，平均(5.26±1.08)h；誘因：飲酒12例，高嘌呤食物25例，過度勞累18例，其他8例；發(fā)作部位：掌指關(guān)節(jié)12例，膝關(guān)節(jié)13例，跖趾關(guān)節(jié)18例，跖拇關(guān)節(jié)20例；關(guān)節(jié)功能：Ⅰ級(jí)18例，Ⅱ級(jí)32例，Ⅲ級(jí)13例。研究組男44例，女20例；年齡34～76歲，平均(53.26±2.19)歲；急性發(fā)作病程1～11 h，平均(5.18±1.13)h；誘因：飲酒14例，高嘌呤食物23例，過度勞累17例，其他10例；發(fā)作部位：掌指關(guān)節(jié)13例，膝關(guān)節(jié)15例，跖趾關(guān)節(jié)19例，跖拇關(guān)節(jié)17例；關(guān)節(jié)功能：Ⅰ級(jí)19例，Ⅱ級(jí)34例，Ⅲ級(jí)11例。兩組基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2治療方法 對(duì)照組口服給予依托考昔片(商品名：安泰信，生產(chǎn)廠家：杭州默沙東制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20130158，生產(chǎn)批號(hào)：201601281，規(guī)格：120 mg/片)治療，每次120 mg，每日1次，連續(xù)用藥時(shí)間不得超過8 d，當(dāng)患者癥狀有效緩解后，用藥劑量將為每次60 mg，每日1次。研究組則在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用加味桂枝附子湯：桂枝20 g，制附子15 g，土茯苓20 g，千斤拔15 g，蘇木15 g，海桐皮10 g，延胡索10 g，細(xì)辛10 g，炙麻黃15 g，蠶砂9 g，萆薢15 g，甘草10 g。每天1劑，加400 ml水煎至200 ml，飯后溫服。兩組療程均為2 w。

1.3觀察指標(biāo) 參照鄭筱萸〔11〕主編的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》評(píng)估證候積分，包括疼痛、紅腫及活動(dòng)受限，積分越高，證候越嚴(yán)重；檢測(cè)患者實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)，包括UA、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、肌酐(Cr)及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)；同時(shí)采用美國(guó)貝克曼公司生產(chǎn)的AU4800全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)炎癥因子水平，包括白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8及腫瘤壞死因子(TNF)-α；另外觀察兩組治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4療效標(biāo)準(zhǔn)〔12〕應(yīng)用《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》評(píng)估患者的臨床療效，分為治愈、好轉(zhuǎn)及無(wú)效三個(gè)等級(jí)，治愈：臨床癥狀基本消失，血液中UA水平正常；好轉(zhuǎn)：臨床癥狀緩解，血液中UA水平下降；無(wú)效：臨床癥狀無(wú)變化，血液中UA水平未下降。總有效率=(治愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/患者總數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 研究組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較(n)

與對(duì)照組相比：1)P<0.05

2.2兩組治療前后證候積分比較 與治療前相比，兩組治療后證候積分均明顯下降(P<0.05)，同時(shí)研究組治療后證候積分均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后證候積分比較分)

與治療前相比：1)P<0.05；與對(duì)照組比較：2)P<0.05，下表同

2.3兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)比較 兩組治療后UA、ESR及Cr水平均明顯低于治療前(P<0.05)，而研究組治療后UA、ESR及Cr水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，而兩組治療前后ALT水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)比較

2.4兩組前后血清炎癥因子水平比較 兩組患者治療后血清炎癥因子水平均明顯低于治療前(P<0.05)，同時(shí)研究組治療后血清炎癥因子水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較

2.5不良反應(yīng)發(fā)生情況 對(duì)照組出現(xiàn)2例腹痛、1例惡心嘔吐、2例胸悶，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.94%(5/63)。研究組出現(xiàn)1例腹痛，1例惡心嘔吐，1例胸悶，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.69%(3/64)。兩組不良反應(yīng)癥狀較輕，未停止用藥，病情緩解。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.568，P>0.05)。

3 討 論

急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者年齡趨于年輕化，導(dǎo)致急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)發(fā)生的原因眾多，包括飲酒、海鮮、高脂肪及高蛋白食物、感染、精神緊張等，但是具體的發(fā)病機(jī)制及治療方案尚未明確〔1〕。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)UA鹽結(jié)晶累積在關(guān)節(jié)及其周邊組織中，誘發(fā)關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥反應(yīng)，同時(shí)UA鹽結(jié)晶被中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞吞噬后，合成促炎因子，擴(kuò)張血管，增加血管的通通性，從而上調(diào)炎癥因子的表達(dá)水平，刺激關(guān)節(jié)滑膜，因此多數(shù)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)疼痛感及炎癥反應(yīng)〔7，13〕。美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)在2012年發(fā)布“痛風(fēng)治療指南”，建議臨床采用藥物治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)，并且最好在發(fā)病24 h內(nèi)進(jìn)行針對(duì)性治療，越早治療，臨床效果越明顯，同時(shí)根據(jù)病情的發(fā)展，選擇不同的藥物進(jìn)行治療，但是具體使用哪種藥物，并未做出推薦〔2，14〕。

“痛風(fēng)”的概念是由朱丹溪?jiǎng)?chuàng)立，中醫(yī)將其歸為“痹癥”、“走游風(fēng)”等范疇，《素問·痹論》對(duì)痹癥的病因病機(jī)總結(jié)為“風(fēng)、寒、濕三氣雜至，合而為痹”，古代醫(yī)者認(rèn)為發(fā)病原因?yàn)檎龤獠蛔悖飧酗L(fēng)寒，導(dǎo)致經(jīng)絡(luò)痹阻，氣血不暢，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中表達(dá)的痛風(fēng)與典籍中的痛風(fēng)有所別，現(xiàn)代醫(yī)者認(rèn)為急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生是由于機(jī)體先天稟賦不足，腎虧脾虛，同時(shí)食用過量的辛辣油膩食物，脾胃失運(yùn)，情志不調(diào)等因素造成。組方中桂枝和附子共為君藥，桂枝溫通經(jīng)脈，調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，溫陽(yáng)，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，桂枝能夠鎮(zhèn)痛解痙，通過降低低密度脂蛋白和膽固醇水平而調(diào)節(jié)血脂〔8，15，16〕；附子溫陽(yáng)散寒止痛，溫補(bǔ)脾腎，附子中的多糖成分提高肝臟表面低密度脂蛋白受體的表達(dá)水平，促進(jìn)膽汁酸的排泄而發(fā)揮降脂的作用，另外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，附子能夠緩解神經(jīng)病理性疼痛大鼠的痛感〔8，17，18〕；兩者搭配使用，溫散表濕，祛風(fēng)散寒止痹痛〔8〕。麻黃、細(xì)辛共為臣藥，促進(jìn)主藥的溫陽(yáng)散寒作用〔8〕。土茯苓、川萆薢、蠶砂增加藥對(duì)的祛濕泄?jié)岬墓πВ龠M(jìn)濕濁從小便排出〔8，15〕，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)〔19〕，土茯苓中的黃酮類成分抑制黃嘌呤氧化酶的活性，促進(jìn)UA伴隨尿液排出。海桐皮和千斤拔可以通筋絡(luò)和祛風(fēng)濕〔8〕；玄胡、蘇木可以活血化瘀，鎮(zhèn)痛〔8〕；甘草調(diào)和諸藥，緩和藥性〔15〕。諸藥合用，祛濕溫陽(yáng)，行氣止痛。本研究結(jié)果說明加味桂枝附子湯聯(lián)合依托考昔在改善急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的臨床療效及臨床癥狀方面具有優(yōu)勢(shì)。IL-1β是痛風(fēng)患者炎癥反應(yīng)中重要的促炎因子，由單核/巨噬細(xì)胞生成，UA結(jié)晶通過多種途徑刺激IL-1β分泌，誘發(fā)大量的中性粒細(xì)胞聚集，誘導(dǎo)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)的發(fā)生〔20〕，同時(shí)IL-1β激活粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，刺激單核/巨噬細(xì)胞合成的IL-6和TNF-α，加重炎癥反應(yīng)，另外IL-1β能夠降解軟骨細(xì)胞外基質(zhì)，損傷關(guān)節(jié)功能〔5〕。IL-6是炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因子，由單核/巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞分泌的多功能炎性因子，具有增強(qiáng)免疫和促進(jìn)造血的作用，促進(jìn)滑膜炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，可以反映病情發(fā)展程度〔5〕。IL-8通過在激活中性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞從而調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)〔1〕。TNF-α作為炎癥反應(yīng)的誘導(dǎo)因子，激活其他炎癥因子、中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞，釋放前列腺素和溶酶體，加重炎癥反應(yīng)，另外，尿酸鈉結(jié)晶誘導(dǎo)單核/巨噬細(xì)胞合成大量的TNF-α，誘發(fā)炎癥反應(yīng)〔1〕。本研究結(jié)果表明急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者應(yīng)用加味桂枝附子湯聯(lián)合依托考昔治療有助于下調(diào)炎癥因子水平。在西藥治療基礎(chǔ)上增加中藥治療，并不會(huì)增加藥物的毒性，可以作為臨床治療方案，具體的作用機(jī)制尚未明確，需要進(jìn)一步研究。但是本研究存在一些不足，例如樣本量較小及研究中的設(shè)計(jì)的炎癥因子種類較少，研究結(jié)果可能缺乏說服力，這也是今后的研究重點(diǎn)。

綜上，加味桂枝附子湯聯(lián)合依托考昔是治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的有效治療方案，改善患者的證候積分和臨床癥狀，抑制炎癥反應(yīng)，安全性良好，臨床應(yīng)用前景廣闊。