焦紅梅 李玉芬 李 平 張 淼 盧丹丹

牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院兒內(nèi)科，黑龍江牡丹江 157000

新生兒肺炎是新生兒常見(jiàn)疾病，也是新生兒感染最常見(jiàn)形式和死亡的重要病因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，圍生期感染性肺炎死亡率為5%～20%[1]，其發(fā)病高峰在出生后2～3 d，臨床表現(xiàn)往往不典型，易漏診和誤診。當(dāng)發(fā)生絨毛膜羊膜炎時(shí)，胎兒可直接暴露于被微生物和炎癥介質(zhì)感染的羊水，受到刺激、吞咽并浸泡在羊水中，使胎兒處于炎性介質(zhì)包裹環(huán)境中，而胎兒肺是炎癥介導(dǎo)損傷的主要部位，從而進(jìn)一步導(dǎo)致新生兒肺炎的發(fā)生。近年來(lái)研究表明絨毛膜羊膜炎的發(fā)生與新生兒肺炎密切相關(guān)，對(duì)絨毛膜羊膜炎與新生兒肺炎關(guān)系的認(rèn)識(shí)極其重要，早期識(shí)別和快速診斷以減少母兒近期合并癥，改善新生兒的長(zhǎng)期預(yù)后，降低我國(guó)新生兒肺炎的發(fā)病率及死亡率。

1 絨毛膜羊膜炎

絨毛膜羊膜炎（chorioamnionitis，CAM）是指發(fā)生在母體組織和胎兒膜（絨毛膜蛻膜間隙）或胎兒附件（絨毛膜羊膜、羊水、臍帶）間的宮內(nèi)感染或炎癥。CAM分為臨床型絨毛膜羊膜炎（clinical chorioamnionitis，CCAM）和組織學(xué)絨毛膜羊膜炎（histologic chorioamnionitis，HCAM）。臨床絨毛膜羊膜炎特征是母體發(fā)熱并伴兩個(gè)以下體征：母親心動(dòng)過(guò)速（>100次/min），胎兒心動(dòng)過(guò)速（>160次/min），產(chǎn)婦白細(xì)胞增多（白細(xì)胞計(jì)數(shù)>15 000個(gè)細(xì)胞/mm3），子宮壓痛或惡臭羊水。然而，迄今為止對(duì)CCAM 患者進(jìn)行的所有臨床研究主要局限是，羊膜腔內(nèi)是否存在細(xì)菌仍然未知，因此，準(zhǔn)確確定羊膜內(nèi)感染是不可行的[2]。HCAM是急性炎癥浸潤(rùn)絨毛膜和羊膜，以嗜中性粒細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn)絨膜羊膜[3]為特征，胎盤(pán)絨毛膜羊膜炎的組織學(xué)表現(xiàn)與感染間的關(guān)系已得到很好的證實(shí)，HCAM 陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)比CCAM 更敏感，是診斷絨毛膜羊膜炎的黃金標(biāo)準(zhǔn)[4]，而HCAM 的診斷是在分娩后進(jìn)行回顧性分析的[5]，將回顧母親羊膜腔內(nèi)炎癥激的急性炎癥反應(yīng)對(duì)新生兒肺炎的影響。

1.1 微生物入侵羊膜腔

在正常條件下，宮內(nèi)環(huán)境被認(rèn)為是無(wú)菌的，絨毛膜是胎兒發(fā)育主要生理和免疫障礙[6]，但仍有大量的生物能夠侵入胎膜和羊膜腔，引起CAM。微生物通過(guò)以下四種途徑到達(dá)羊膜腔：①上行宮內(nèi)感染；②血行；③膜穿刺術(shù)，經(jīng)皮臍帶血取樣，胎兒鏡或其他侵入性操作；④膜腔感染從輸卵管逆行播種。羊膜內(nèi)感染的最常見(jiàn)途徑是宮內(nèi)上行感染（ascending intrauterine infection，AIUI）。眾所周知，母親的產(chǎn)道、子宮頸、陰道和直腸中的微生物會(huì)在分娩前或分娩過(guò)程中穿過(guò)完整的膜或破裂的膜而引起CAM[7]，另外微生物進(jìn)入絨毛膜空間，感染羊水和胎兒，最終導(dǎo)致胎兒受到侵襲。在AIUI 的發(fā)展中，AIUI 的早期階段是中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)引起的急性絨毛膜炎，AIUI 的晚期階段是發(fā)生在胎盤(pán)羊膜和臍帶中，最終導(dǎo)致胎兒炎癥反應(yīng)（fetal inflammatory response，F(xiàn)IR）[8]。在少數(shù)情況下，微生物也可通過(guò)血行途徑侵入胎盤(pán)，其形態(tài)與上行途徑不同，這些生物通過(guò)母體循環(huán)進(jìn)入絨毛膜空間，侵入絨毛和胎兒循環(huán)，通過(guò)血行途徑侵入的生物體主要在胎盤(pán)絨毛和絨毛間隙引起炎癥[9]，醫(yī)源性感染合并羊膜穿刺術(shù)或從腹膜經(jīng)輸卵管的順行性感染也是較少見(jiàn)的感染途徑。

1.2 引起CAM 的常見(jiàn)微生物

一系列的微生物，包括細(xì)菌、病毒、以及酵母和真菌，都與CAM 有關(guān)。大約75%的胎盤(pán)絨毛膜羊膜炎中發(fā)現(xiàn)微生物[10]，在CAM 病例中最常分離的致病菌包括人型脲原體（細(xì)小脲原體和解脲脲原體）、梭桿菌屬、鏈球菌屬，以及不太常見(jiàn)的加德勒菌屬、支原體屬和擬桿菌屬，而人型脲原體是從孕婦羊水和胎盤(pán)中分離出的最常見(jiàn)的微生物[4]。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型研究證實(shí)，宮內(nèi)接種脂多糖（LPS）或脲原體可引起CAM 和胎兒炎癥[10]。另有研究表明，在HCAM 的情況下，母體血漿和臍帶血漿間存在普遍的相關(guān)性，并確定了三種微生物，即鏈球菌、細(xì)小脲原體和人型支原體，它們?cè)谀阁w和臍帶血漿中顯示出高度相關(guān)信號(hào)，這些微生物可能導(dǎo)致CAM 的發(fā)生[11]。在包括小鼠、綿羊和非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物在內(nèi)的動(dòng)物研究中，子宮內(nèi)脲原體感染已被證明可在未成熟的肺中誘導(dǎo)持續(xù)失調(diào)的炎癥反應(yīng)，過(guò)量的膠原蛋白和彈性沉積，導(dǎo)致肺泡形成受損[12]，因此還將這些微生物的存在與新生兒和孕婦結(jié)局聯(lián)系起來(lái)。

1.3 胎兒炎癥反應(yīng)綜合征

羊膜腔微生物的侵襲可進(jìn)展為胎兒侵襲[13]。CAM暴露可導(dǎo)致胎兒全身炎癥反應(yīng)，改變發(fā)育中的免疫系統(tǒng)，暴露于CAM 的新生兒出現(xiàn)早期肺炎的風(fēng)險(xiǎn)更高[14]。細(xì)菌進(jìn)入胎兒的通道包括呼吸道（胎兒呼吸）、胃腸道（吞咽）、皮膚和耳朵等。同樣，微生物也可能接觸到結(jié)膜，微生物一旦進(jìn)入胎兒黏膜，便會(huì)被模式識(shí)別受體[如Toll 樣受體（TLR）]識(shí)別[15]，并且通過(guò)這種受體的連接方式可以有效誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子（NFκB）的產(chǎn)生并引起局部組織炎癥反應(yīng)，隨后，到達(dá)胎兒循環(huán)的微生物可能導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng)[3]。絨毛膜羊膜相關(guān)的炎癥細(xì)胞因子可以到達(dá)胎兒，并通過(guò)細(xì)胞因子和活性氧導(dǎo)致涉及肺、腸、神經(jīng)系統(tǒng)和其他器官的全身性炎癥，且胎兒在CAM 期間暴露于炎性細(xì)胞因子，血漿細(xì)胞因子濃度升高[16]。當(dāng)炎癥過(guò)程涉及臍帶（臍靜脈，臍動(dòng)脈和沃頓膠體），則稱為臍帶炎。在羊膜內(nèi)感染情況下，胎兒全身炎癥導(dǎo)致胎兒血漿中細(xì)胞因子白介素-6（IL-6）升高，將這種情況稱為胎兒炎癥反應(yīng)綜合征（the fetal inflammatory response syndrome，F(xiàn)IRS），其組織學(xué)特征是臍帶炎和絨毛膜血管炎[17]。暴露于細(xì)菌下的胎兒可能會(huì)患上嚴(yán)重皮炎或肺炎，隨后，微生物進(jìn)入胎兒循環(huán)可能導(dǎo)致系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)。

2 CAM與胎膜早破

胎膜早破（premature rupture of membranes，POM）為臨產(chǎn)前胎膜的自然破裂，分為未足月胎膜早破（preterm premature rupture of membranes，PPROM）和足月胎膜早破。PPROM是一種妊娠并發(fā)癥，是造成早產(chǎn)的主要原因，占早產(chǎn)的25%[18]。CAM 發(fā)生在50%～60%的PPROM 孕婦中[19]，它既是導(dǎo)致孕婦發(fā)生PPROM 的主要病因，又是PPROM 常見(jiàn)的并發(fā)癥[20]。CAM 導(dǎo)致胎膜破裂的原因是炎癥細(xì)胞可產(chǎn)生多種酶類、細(xì)胞因子、膠質(zhì)使胎膜局部張力下降而破裂[21]。胎膜破裂意味著胎兒與外界間的重要解剖和生理屏障破壞，使胎兒發(fā)生宮內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，且感染的程度與破膜時(shí)間存在明顯相關(guān)性，即胎膜破裂時(shí)間越長(zhǎng)，發(fā)生新生兒疾病率和早產(chǎn)率也越高[22]，所以與CAM 相關(guān)的PROM應(yīng)適當(dāng)干預(yù)，以免感染胎兒造成不良影響[23]。對(duì)于PROM 患者，分娩后行胎盤(pán)與臍帶病理檢查，有助于早期確診CAM，減少新生兒并發(fā)癥。

3 CAM 對(duì)胎兒肺的影響

一般來(lái)講，胎兒對(duì)CAM 的反應(yīng)取決于生物體和暴露時(shí)間的長(zhǎng)短。暴露是復(fù)雜的，因?yàn)榧?xì)菌和炎癥的產(chǎn)物都浸泡在絨毛膜（胎兒組織）和胎兒皮膚。胎兒的腸道暴露于吞咽的羊水中，羊水也通過(guò)胎兒呼吸與胎兒肺液混合導(dǎo)致肺暴露，所以，胎兒肺是對(duì)CAM 反應(yīng)的一個(gè)器官。另外，暴露于絨毛膜羊膜炎的嬰兒在出生后不久插管時(shí)收集氣管吸入物中含有升高的促炎細(xì)胞、細(xì)胞因子和前列腺素，可作為胎兒肺炎癥反應(yīng)的指標(biāo)。胎兒肺暴露于絨毛膜羊膜炎以及由LPS或IL-1 等介質(zhì)引起的這些顯著效應(yīng)可改變出生后肺功能，從而導(dǎo)致嚴(yán)重肺部疾病[24]。在綿羊模型中，宮內(nèi)注射大腸埃希菌內(nèi)毒素可增加表面活性蛋白和肺順應(yīng)性，同時(shí)導(dǎo)致肺泡數(shù)量減少，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)減少，小動(dòng)脈平滑肌厚度增加[16]。這些結(jié)果提示宮內(nèi)感染和炎癥不僅可促進(jìn)胎兒肺成熟，還可引起肺泡和微血管的損傷。嬰兒免疫系統(tǒng)不成熟以及肺部解剖和生理特征使新生兒處于較高的感染風(fēng)險(xiǎn)中，呼吸纖毛發(fā)育不全和肺巨噬細(xì)胞數(shù)量減少，導(dǎo)致病原體從呼吸系統(tǒng)清除的機(jī)會(huì)減少，新生兒的細(xì)胞和體液免疫功能也減弱了，這在早產(chǎn)兒中更為明顯[25]。暴露于CAM 的胎兒在宮內(nèi)生活期間經(jīng)歷了肺部炎癥、損傷和重塑的過(guò)程，因此，肺部暴露于CAM 可能對(duì)胎肺帶來(lái)不同的影響。

4 CAM與新生兒肺炎的關(guān)系

肺炎在新生兒時(shí)期死亡風(fēng)險(xiǎn)很高，每年有75～120萬(wàn)例新生兒死亡，占全球兒童死亡率的10%[26]。新生兒肺炎分為三種類型，既先天性肺炎、早發(fā)性肺炎和晚發(fā)性肺炎，分別由宮內(nèi)因素和外部環(huán)境因素決定。先天性肺炎和早發(fā)性肺炎是新生兒肺炎的常見(jiàn)形式，通常是由于新生兒在宮內(nèi)環(huán)境或陰道分娩時(shí)從產(chǎn)道吸入病原體所致，晚發(fā)性肺炎通常與呼吸道途徑、血行感染、醫(yī)源性途徑感染有關(guān)。而CAM是新生兒肺炎早發(fā)感染的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素[27]，如母親患有CAM，則患病風(fēng)險(xiǎn)特別高[28]，大部分在48 內(nèi)出現(xiàn)。CAM 可通過(guò)直接影響母體與胎兒間的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)與氧氣交換，進(jìn)而造成胎兒宮內(nèi)缺氧、新生兒窒息，其病理生理機(jī)制主要與絨毛間質(zhì)損傷、纖維蛋白樣變性及胎盤(pán)血管病變有關(guān)[29]。由于新生兒肺炎臨床表現(xiàn)往往不典型，易漏診和誤診，嚴(yán)重威脅患兒生命[30]，因此，如果懷疑母親患有CAM，但嬰兒沒(méi)有疾病跡象或癥狀，則應(yīng)進(jìn)行有限的評(píng)估（血液培養(yǎng)和全血細(xì)胞計(jì)數(shù)），并至少開(kāi)始抗生素治療48 h 減少新生兒肺炎的發(fā)生，及早預(yù)防、發(fā)現(xiàn)和治療危及生命的并發(fā)癥，如新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓（PPHN）或死亡[25]。

5 小結(jié)

綜上所述，CAM與新生兒肺炎的發(fā)生關(guān)系密切，胎盤(pán)病理診斷對(duì)新生兒肺炎病因診斷、預(yù)防和早期治療具有重要參考價(jià)值。新生兒肺炎的預(yù)后差異很大，取決于機(jī)體及其毒性，早期發(fā)現(xiàn)和治療有感染風(fēng)險(xiǎn)或有感染癥狀的新生兒可降低發(fā)病率和死亡率。PROM與CAM 相輔相成，產(chǎn)婦史，可能為病因?qū)W提供重要線索，產(chǎn)科、新兒科醫(yī)生通過(guò)結(jié)合孕母及新生兒臨床表現(xiàn)、臍血常規(guī)檢驗(yàn)及細(xì)胞因子等檢測(cè)，可以有助于早期、快速、準(zhǔn)確診斷宮內(nèi)感染并為新生兒早期監(jiān)測(cè)、治療提供科學(xué)理論依據(jù)。