劉若溪，孫河

歐米伽3 （OMEGA-3，polyunsaturated fatty acid，PUFA），被寫作n-3 PUFA 或ω-3，是一組多元不飽和脂肪酸，由一條由碳、氫原子相互連結(jié)而成的長(zhǎng)鏈，其間帶有3～6 個(gè)不飽和鍵，因第一個(gè)不飽和鍵位于甲基一端的第3 個(gè)碳原子上，故名OMEGA-3。該脂肪酸成份主要有三種：α-亞麻酸 (αlinolenic acid，ALA)、二十碳五烯酸 （eicosapentaenoic acid，EPA）、二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA），且均為多不飽和脂肪酸。其中ALA 多源于植物，EPA 與DHA 多來源于魚類及海洋動(dòng)物[1]。

ω-3 多不飽和脂肪酸的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值和防治疾病效果在國(guó)內(nèi)外眾多研究中已得到證實(shí)[2-3]。2004 年，美國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布公告，宣布“歐米伽3 脂肪酸是合格的健康食品，可以降低冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)”。2010 年，Saravanan 研究團(tuán)隊(duì)[4]也表明，ω-3 在治療各種心血管疾病中的有益作用，并且在心肌梗塞后患者管理指南中推薦使用。近年來，通過臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PUFA 不僅具有預(yù)防心血管疾病的作用，還具有調(diào)節(jié)血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化[5-6]；提高免疫力、抗炎癥[2-3,7-8]；抗腫瘤、降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)[9-10]；改善認(rèn)知障礙功能，治療精神分裂病等作用[11-12]。

眼部疾病與PUFA 之間的關(guān)系尤為密切。2019 年，BISTRIAN 等[13-15]指出，PUFA 治療干眼的效果顯著。PUFA 作為視網(wǎng)膜光感受器外膜的主要脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，其作用機(jī)制是通過改變其滲透性、流動(dòng)性、厚度和脂質(zhì)性質(zhì)，從而影響視網(wǎng)膜光感受器的功能，參與調(diào)節(jié)光傳導(dǎo)的視網(wǎng)膜細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制，增強(qiáng)視網(wǎng)膜蛋白的活化功能，參與視紫紅質(zhì)再生，以實(shí)現(xiàn)保護(hù)和修復(fù)細(xì)胞的功能，并參與抗新生血管因子的生成以及視神經(jīng)的保護(hù)，從而達(dá)到預(yù)防或治療由于缺血、慢性光照、氧化應(yīng)激、炎癥等多種因素引起的干眼、瞼板腺功能障礙[13-20]；視網(wǎng)膜疾病[21]如未成熟兒視網(wǎng)膜病變[22]、年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）[16,23-26]、糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）[16,27-28]；葡萄膜炎[16,29-32]、青光眼[33-37]；前部缺血性視神經(jīng)病變[38-39]等諸多眼部疾病方面能夠發(fā)揮重要作用。

1 干眼及瞼板腺功能障礙

干眼是指任何原因引起的淚液質(zhì)和量異?；騽?dòng)力學(xué)異常導(dǎo)致的淚膜穩(wěn)定性下降，并伴有眼部不適，導(dǎo)致眼表組織病變?yōu)樘卣鞯亩喾N疾病的總稱。在世界范圍內(nèi)發(fā)病率很高，其發(fā)病機(jī)制可能與免疫、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡以及其他因素干擾了淚腺的正常分泌有關(guān)[16]。

多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，口服療效劑量的PUFA 補(bǔ)充劑能延長(zhǎng)淚膜破裂時(shí)間，改善淚液分泌質(zhì)量與數(shù)量，有效改善干眼癥狀并使角膜光澤度增加[13-15]。對(duì)青光眼合并干眼癥患者[17]，鐳射視力矯正手術(shù)（laser assisted in-situ keratomi，LASIK）術(shù)后合并干眼癥患者[18]，糖尿病合并干眼癥患者[19]及瞼板腺功能障礙[20]的治療都有很好的療效。

2 視網(wǎng)膜疾病

2.1 早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變

MALAMAS 的研究團(tuán)隊(duì)[22]通過對(duì)動(dòng)物模型和嬰兒進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)，證明了PUFA 對(duì)細(xì)胞的保護(hù)治療作用以及對(duì)缺血、氧化應(yīng)激、炎癥和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制的有益作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，PUFA 可以影響視網(wǎng)膜細(xì)胞基因表達(dá)和細(xì)胞分化，調(diào)節(jié)代謝過程，對(duì)早產(chǎn)兒的視網(wǎng)膜病變起到防治的作用。

2.2 年齡相關(guān)性黃斑變性

AMD 患者多為50 歲以上，雙眼先后或同時(shí)發(fā)病，并且出現(xiàn)視力進(jìn)行性損害，嚴(yán)重影響老年人的生存質(zhì)量，是發(fā)達(dá)國(guó)家老年人致盲的最主要原因之一[16]，其病因可能與視網(wǎng)膜慢性光損傷、營(yíng)養(yǎng)失調(diào)、代謝性障礙等有關(guān)，可累及網(wǎng)膜色素上皮、光感受器等多層組織。有實(shí)驗(yàn)表明[24]，補(bǔ)充omega-3 能降低濕性AMD 患者的玻璃體血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A 水平，與防治AMD 密切相關(guān)。

SEMERARO 等[25]將60 例濕性AMD 患者每20 人分為一組，隨機(jī)分為3 組，阿柏西普單藥治療，阿柏西普+普拉洛芬治療以及普拉洛芬+PUFA 治療。在治療后12 個(gè)月時(shí)，所有組最佳矯正視力和視網(wǎng)膜中央厚度均有顯著改善，聯(lián)合組比阿柏西普單藥治療組效果更好，且普拉洛芬+PUFA 治療組比其他組少注射一次阿柏西普。結(jié)果表明，使用PUFA 進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持治療AMD 可減少對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF）類藥物的需求。

此外，MERLE 等[26]學(xué)者在一項(xiàng)雙盲隨機(jī)性臨床試驗(yàn)中對(duì)120 名受試者進(jìn)行分組臨床試驗(yàn)，收集病史和生活方式數(shù)據(jù)，并在基線檢查中評(píng)估黃斑色素光密度與血漿PUFA 關(guān)聯(lián)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，黃斑色素光密度的升高與血漿中PUFA 水平升高有關(guān)，這對(duì)于改善有家族遺傳性的AMD 以及調(diào)節(jié)Aβ 細(xì)胞毒性，從而改善視網(wǎng)膜Müller 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等方面提供了依據(jù)。

2.3 糖尿病視網(wǎng)膜病變

DR 是一種慢性、進(jìn)行性、潛在危害視力的視網(wǎng)膜微血管疾病，我國(guó)糖尿病患者中DR 的患病率達(dá)44%～51.3%，在西方國(guó)家20～64 歲年齡段也是致盲的首要原因，其發(fā)生的機(jī)制尚不明確，可能與多元醇代謝通路異常、蛋白質(zhì)非酶糖基化長(zhǎng)期的堆積作用等有關(guān)，表現(xiàn)為視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮損害、失代償，從而發(fā)生組織成分滲漏[16]。

JAMA 眼科報(bào)道顯示[27]，每天攝入500 mg 富含PUFA 的膳食可降低中老年人DR 病變的風(fēng)險(xiǎn)。Sala-Vila 研究團(tuán)隊(duì)[28]在6 年里對(duì)2611 名2 型糖尿病的患者建議口服PUFA 500 mg/d 的治療方案，其中遵守治療方案（≥500 mg/d）的參與者與未達(dá)到此推薦值（＜500 mg/d）的參與者相比，DR 的風(fēng)險(xiǎn)減少了48%，進(jìn)一步佐證了PUFA 對(duì)于預(yù)防DR 的功效。

3 葡萄膜炎

葡萄膜炎病因不明，發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，多與免疫反應(yīng)相關(guān)機(jī)制有關(guān)，因此PUFA 的免疫調(diào)節(jié)以及抗炎等作用機(jī)制在治療此類疾病方面有其優(yōu)勢(shì)作用[16，29]。

Tang 團(tuán)隊(duì)[30]的研究證實(shí)，PUFA 可以對(duì)慢性炎癥性疾病起作用，其機(jī)制可能是通過影響巨噬細(xì)胞而直接或間接的發(fā)揮功能。此外，膳食攝入PUFA 還可以抑制與炎癥相關(guān)的輔助性T 細(xì)胞（helper T cell-1，Th），如Th1 和Th17 的功能，這可能與其能夠有效的改善葡萄膜炎患者的炎癥反應(yīng)有直接關(guān)系。

Uchi 團(tuán)隊(duì)[31]通過對(duì)自身免疫性葡萄膜炎小鼠的隨機(jī)分組，通過對(duì)照組（常規(guī)喂食）與治療組（在喂食中補(bǔ)充PUFA）的不同干預(yù)方式，證明了PUFA 喂養(yǎng)的小鼠的脾細(xì)胞能夠減少干擾素-γ 和白細(xì)胞介素-17（interleukin，IL-17）的生成，從而抑制了自身免疫性葡萄膜炎小鼠的炎癥。

Kong 等學(xué)者[32]給予葡萄膜炎小鼠PUFA 飲食治療結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠玻璃體中Th1 和細(xì)胞因子干擾素γ 和IL-17 的濃度降低，同時(shí)在小鼠的視網(wǎng)膜和淋巴結(jié)細(xì)胞中檢測(cè)到Th1 和Th17 相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子T-bet 和RORγt 的mRNA 含量也分別降低。實(shí)驗(yàn)證明了富含PUFA 的飲食可抑制小鼠葡萄膜炎，并抑制Th1 和Th17 細(xì)胞功能。

4 青光眼

青光眼是一種特殊的進(jìn)展性視神經(jīng)病變，其特征是由于視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞丟失而導(dǎo)致的漸進(jìn)性的視神經(jīng)組織退化并伴隨視野缺損[33]，青光眼作為主要的不可逆性致盲眼病，截至2020 年，將會(huì)影響全球超過7960 萬人次，我國(guó)全人群原發(fā)性青光眼患者將達(dá)到2182 萬，青光眼患者的絕對(duì)數(shù)和老年人中的患病比例均居世界首位[34]。

DOWNIE 研究團(tuán)隊(duì)[35]對(duì)既往無青光眼及其它眼病，血壓正常且眼壓＜21 mmHg 的105 位受試者隨機(jī)分配為治療組（口服PUFA 600 mg/d）以及安慰劑組（口服橄欖油1500 mg/d，持續(xù)90 d）。結(jié)果表明，治療組眼壓顯著降低。

另一項(xiàng)對(duì)遺傳性青光眼小鼠模型的神經(jīng)保護(hù)研究中，根據(jù)不同干預(yù)方式，小鼠被隨機(jī)分成PUFA 聯(lián)合噻嗎洛爾組（A組），僅PUFA 組（B 組），僅噻嗎洛爾組（C 組）以及未治療組（D 組）。其中采取0.5%噻嗎洛爾局部滴注，小鼠灌胃的PUFA 中二十碳四烯酸(arachidonic acid，AA)和EPA 的比率需達(dá)到治療范圍的1～1.5 倍。治療4 周后，A、B、C 組的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞密度明顯高于D 組；且A 組與B 組小鼠視網(wǎng)膜中的腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）以及白細(xì)胞介素-18（interleukin，IL-18）的表達(dá)水平均顯著降低，而C 組則對(duì)上述介質(zhì)表達(dá)水平?jīng)]有影響，證明了PUFA 具有保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（retinal ganglion cells，RGCs）的作用[36]。在其他關(guān)于青光眼模型SD 大鼠的實(shí)驗(yàn)中，有效劑量的PUFA 攝入能夠降低眼壓(IOP，intraocular pressure)以及增加房水流出量，也進(jìn)一步佐證了PUFA 在防治青光眼方面的潛能[37]。

5 前部缺血性視神經(jīng)病變

GEORGIOU 的研究團(tuán)隊(duì)[38]通過測(cè)定治療組（給予大鼠1 g/d 的EPA）與對(duì)照組（給與大鼠磷酸鹽緩沖鹽水）10 d 后的血液中AA/EPA 的含量來探討PUFA 在前部缺血性視神經(jīng)病變模型大鼠中的治療效果。結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，治療組的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞密度和閃光視覺誘發(fā)電位的P1-N2 振幅顯著升高，大鼠的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層中的凋亡細(xì)胞數(shù)顯著減少，腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β（interleukin，IL-1β）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的mRNA 水平顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

實(shí)驗(yàn)證明了PUFA 具有神經(jīng)保護(hù)作用，可能是通過抗炎、調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化來保護(hù)RGCs 細(xì)胞并減少其損傷，而其他團(tuán)隊(duì)的相關(guān)試驗(yàn)也在不同層面上佐證了這一觀點(diǎn)[7,29-32,39]。

6 前景展望

近年來，PUFA 在眼科領(lǐng)域的應(yīng)用越來越受眼科專家的關(guān)注，目前，國(guó)內(nèi)外研究對(duì)其在眼部疾病的防治方面仍處于初級(jí)階段，距離真正的臨床應(yīng)用尚有一段距離。有關(guān)PUFA在眼科疾病的預(yù)防作用機(jī)制、起效方式、以及其作為輔助藥物的防治方案等仍需進(jìn)一步的研究。在局部給藥方面，PUFA的親脂性為其眼局部的應(yīng)用增加了困難，因此開發(fā)具有增強(qiáng)能力的水基配方、構(gòu)建新穎獨(dú)特的可稀釋微乳液以便加載PUFA 可能是未來臨床研究的發(fā)展方向之一[40]。