謝中勝 陳志強 李涌濤 張大桂 張凱誠 莫煥濤

激素性股骨頭壞死(SIONFH)通常由于長期或過量的激素導致了血管阻斷，骨髓內骨細胞和成骨細胞死亡的病理過程[1，2]。常見的癥狀包括疼痛、跛行，病理現象多見空骨陷窩增多、病理性微骨折、塌陷等[3]。X線平片、CT掃描往往無法察知陽性征象而出現漏診、誤診等情況，以致導致SIONFH治療的延誤[4]。SIONFH的西醫(yī)治療以對癥治療為主，但緩解疼痛并不能阻止疾病發(fā)展進程；且止痛藥和非甾體抗炎藥(NSAIDs) 長期使用可引起嚴重的消化道、心血管和腎臟損害。在此背景下，中醫(yī)藥治療SIONFH 受到國內外學者的關注和肯定。前期研究發(fā)現補益肝腎、活血祛瘀中藥能增加SIONFH動物模型的血管化及減少成脂效應，延緩骨壞死過程[5]。

復方生脈成骨膠囊是我院骨傷科的經驗方，以木豆葉為主要成分，具有活血祛瘀的功效，是治療SIONFH的經典中成藥[6]。目前，隨著MRI成像的廣泛普及，其對壞死組織有了更高分辨率及多平面征象，更好地顯示軟骨、軟骨下骨、骨組織等組織結構受損情況，目前已成為準確診斷股骨頭壞死的常用的檢查方法以及金標準，可以更好地衡量中藥對于SIONFH壞死組織修復的功效。本研究擬在前期研究基礎上，觀察復方生脈成骨膠囊對SIONFH患者核磁共振壞死區(qū)、表面積和承重面的影響，以期探討復方生脈成骨膠囊促進SIONFH修復的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年8月—2019年5月在五華中醫(yī)醫(yī)院骨科收治的股骨頭壞死患者41例，其中男性15例，女性26例；年齡32～56歲，平均46歲；患者出現髖關節(jié)疼痛的時間為1.5～21.4個月，平均9.95個月。根據ARCO分期分為I期組、II期組、III期組，3組完成試驗37例，脫落4例。

1.2 診斷標準參照《成人股骨頭壞死診療標準專家共識( 2012 年版) 》所規(guī)定的診斷標準[7]。

1.3 納入標準符合股骨頭壞死的診斷標準，ARCOIII期不累及外側柱，適合中成藥治療；無與激素性股骨頭壞死無關的慢性基礎疾??；無傳染性疾病，如乙型肝炎、梅毒等；無髖部外傷史；無長期酗酒史；有明確的激素使用史；除服用激素外，無長期服用其他影響骨代謝的藥物；年齡20～60歲；患者知情同意。

1.4 排除標準大于III期，且累及或不累及外側柱，需采用保髖手術或全髖置換手術；有與股骨頭壞死無關的嚴重慢性基礎疾??；有傳染性疾病，如乙型肝炎、梅毒等；有髖部外傷史或長期酗酒史；無明確的激素使用史；長期服用其它影響骨代謝的藥物；年齡<20歲或>60歲；患者未知情同意。

1.5 治療方法用復方生脈成骨膠囊,4粒/次, 每日3次，飯后溫水送服。

1.6 MRI成像與分析

1.6.1 實驗設備由廣州中醫(yī)藥大學中醫(yī)骨傷科學數字化重點實驗室提供：1)醫(yī)學成像儀: Mimics13.1(比利時Materialise公司)；2)三維圖像處理軟件：Geomagic-Studio 11 (美國Geomagic公司)和 Pro/E5.1(美國PTC公司)；3)ImageJ圖像處理器(美國National Institutes of Health)；4) 圖像工作站: Windows XP 操作系統，Pentium 4 Dual Core 1.2 GHz CPU(美國Intel公司)，4 g內存，256 MBGeforce 2 獨立顯卡(美國NVIDIA公司)和 500 g 硬盤。

1.6.2 MR成像選取患者患側髖關節(jié)成像。受檢者靜臥30 min，下肢與心臟處于同一高度。GE1.5T高分辨率磁共振成像系統(最小空間分辨率≤0.03 mm，由五華中醫(yī)醫(yī)院放射科提供)，使用體部線圈。掃描序列如下：軸位T2WI、軸位T2WI壓脂及冠狀位T1WI序列。其中，軸位T2WI序列：TR/TE=4100 ms/85 ms，層厚/層間距為2 mm/0.2 mm，FOV180 mm×180 mm，矩陣320×224。軸位T2WI壓脂序列：TR/TE=367 ms/76.8 ms，層厚/層間距2 mm/0.2 mm，FOV170 mm×170 mm，矩陣320×224。冠狀位T1WI序列：TR/TE= 4134 ms/85 ms，層厚/層間距2 mm/0.2 mm，FOV180 mm×180 mm，矩陣320×224。生成的圖像文件保存為DICOM 格式，通過移動硬盤拷貝至計算機工作站。

1.6.3 圖像處理與數據分析由2名中醫(yī)骨傷科學實驗室研究員進行操作?；诨颊叩腗RI影像資料，利用 Mimics 13.1重建壞死區(qū)、硬化區(qū)的三維結構；利用ImageJ評價承重區(qū)冠狀面壞死面積和硬化區(qū)面積在股骨頭縱切面中的比值。操作步驟，基于MRI的髖關節(jié)軟骨結構進行三維重建：將股骨頭與髖臼負重區(qū)骨性邊界之間的區(qū)域定義為軟骨輪廓，頭內高信號區(qū)為壞死區(qū)。使用Edit Masks編輯工具，在T1和T2加權像上根據壞死區(qū)邊界的低信號線繪出壞死區(qū)修復帶的下界，然后通過 3D Calculate 命令重建出壞死區(qū)三維模型，并進行測量分析。

1.7 觀察指標臨床療效檢測：參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》：治愈(癥狀消失)：行走無跛行，髖關節(jié)無疼痛，下肢無短縮，功能完全或基本恢復，X線片股骨頭死骨區(qū)塌陷、骨壞死及骨增生硬化現象基本消失；好轉：癥狀減輕，髖關節(jié)活動功能改善，下肢短縮在1 cm左右，X線片股骨頭變大或扁平，但骨壞死及骨增生硬化現象有改善；未愈：癥狀無改善，X線片征象無改變。Harris髖關節(jié)量表評分：由兩名骨科主治醫(yī)師結合患者主訴及體檢進行Harris評分，記錄患者髖關節(jié)疼痛情況，包括疼痛評估、關節(jié)功能評估、關節(jié)運動評估及行走能力4個部分，總分為100分。磁共振測量指標：壞死區(qū)體積(volume of necrotic area,Vna)、硬化區(qū)體積(volume of hardern area, Vha)，病灶區(qū)表面積(病灶區(qū)為壞死區(qū)和硬化區(qū)總和，surface area of focal zone, Sfz)、體積比(硬化區(qū)與壞死區(qū)體積比，Vha/Vna)、承重壞死面積(necrotic area underwight, Anau)。

1.8 統計學方法采用SPSS 20.0統計軟件包，計量資料以均數±標準差表示，計數資料采用卡方檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者療效比較8周治療后，I期患者總有效率(治愈+好轉)100%，II期患者總有效率94.11%，III期患者總有效率87.50%。 見表1。

表1 3組患者臨床總體療效比較 (例，%)

2.2 3組患者Harris髖關節(jié)評分比較本研究37例患者中，Harris得分小于70分的有1例，70～79分的有23例，80～89分的有12例，90～100分的有1例。治療后3組患者的Harris髖關節(jié)評分較治療前均升高(P<0.05)。

2.3 3組患者三維重建SIONFH壞死病灶情況比較將患者髖關節(jié)MRI數據導入 Mimics 13.1軟件，經閾值分割、編輯蒙板、填補空洞和光順處理等步驟建立病變股骨頭壞死區(qū)、硬化區(qū)三維模型，可以立體顯示病變壞死灶，見圖1。結果表明，復方生脈成骨膠囊治療前，壞死區(qū)、硬化區(qū)體積、壞死病灶表面積隨ARCO分期升高而增加；與治療前相比，治療后各組壞死區(qū)體積均相對減少(P<0.05)，硬化區(qū)體積均增加(P<0.05)；治療前I期與II期差異無統計學意義；III期體積比前2組有較大增加(P<0.01)；與治療前相比，II期治療后體積比明顯增加(P<0.01)。見表2。圖1, 男31歲，右側激素性股骨頭壞死(ARCO III期)。(a)工作站掃描患者MRI圖像，MR表現壞死區(qū)為信號多不均勻，T1WI多以低信號或等低信號為主，T2WI多以混雜高信號為主(白色虛線內)；硬化區(qū)多為內高外低的雙線征表現(黃色虛線內)；(b)三維重建股骨頭壞死髖關節(jié)模型，依據磁共振信號不同對壞死區(qū)與硬化區(qū)進行標注；(c)提取病灶區(qū)域，納入Mimics分析計算。

2.4 3組患者承重區(qū)壞死區(qū)域情況比較將患者髖關節(jié)MRI數據導入ImageJ軟件，選取承重區(qū)冠狀面圖層，截取圖像，并用軟件識別區(qū)域灰度，分析出壞死區(qū)和硬化區(qū)，以及全股骨頭球面積，并分別求得比值。結果可得，復方生脈成骨膠囊治療前，承重壞死區(qū)、硬化區(qū)面積隨ARCO分期升高而增加(P<0.05)；與治療前相比，治療后各組壞死區(qū)面積均相對較少(P<0.05)，硬化區(qū)面積均增加(P<0.05)。見表3。

圖1

表2 3組患者治療前后壞死區(qū)、硬化區(qū)體積與病灶表面積比較(例，

注：與本組治療前比較，1)P<0.05，2)P<0.01；與I期治療前比較，3)P<0.05，4)P<0.01

表3 3組患者治療前后承重區(qū)壞死區(qū)與硬化區(qū)面積比較 (例，

注：與本組治療前比較，1)P<0.05，2)P<0.01；與I期治療前比較，3)P<0.05，4)P<0.01

3 討論

SIONFH是一種骨科當中高致殘率的關節(jié)疾病，在長期過度運用糖皮質激素的人群當中十分高發(fā)[8]。但直至目前尚不完全清楚其發(fā)病機制[9]。目前比較認可的解釋是：SIONFH骨微環(huán)境中抑制骨組織合成，增加骨吸收，引發(fā)骨樣組織形成障礙，從而引發(fā)骨質疏松、骨小梁塌陷，病變部位小動脈、毛細血管受到壓迫導致局部循環(huán)不暢，進而引發(fā)骨組織壞死。SIONFH在中醫(yī)學中歸于“骨蝕”“骨痹”“骨痿”范疇，基本病機是氣滯血瘀、肝腎虧虛，治療的基本原則是活血祛瘀法[10]。復方生脈成骨膠囊是我院骨傷科的經驗方，具有活血化瘀、補腎健骨、行氣止痛等功效，研究表明膠囊可改善生存率、疼痛、ARCO 分期、壞死部位、壞死指數、骨髓水腫。本研究結果表明，復方生脈成骨膠囊能明顯改善SIONFH臨床癥狀，相對于對照組，試驗組的髖關節(jié)Harris評分降低，并促進壞死修復，壞死區(qū)減少，硬化區(qū)增多。

SIONFH早期壞死區(qū)局灶性微骨折伴隨骨髓水腫。本次研究基于上述的SIONFH骨微環(huán)境認識，分析MRI的征象改變。股骨頭壞死最早的MR表現是軟骨下骨出現不規(guī)則的異常高信號。股骨頭壞死區(qū)的MR表現：其內信號多不均勻，T1WI多以低信號或等低信號為主，T2WI多以混雜高信號為主；硬化區(qū)多為內高外低的雙線征表現[11]。在發(fā)生壞死信號改變之后，壞死區(qū)和硬化區(qū)輪廓也呈現動態(tài)變化[12]。硬化帶作為正常區(qū)與壞死區(qū)的過渡帶，在修復過程中發(fā)揮非常重要的作用[13]。MRI股骨頭壞死對于壞死區(qū)的識別敏感，足以產生顯著的弛豫時間變化；MRI對硬化帶也較為敏感，通常顯示為“雙線征”，中藥藥物的介入可對二者的動態(tài)變化產生影響，從而干預壞死的發(fā)展。因此，本次研究采用的成像序列中生成圖象文件保存為DICOM格式，通過移動硬盤拷貝至計算機工作站，并通過Mimics軟件精確三維重建了SIONFH患者髖關節(jié)，以評價復方生脈成骨膠囊對不同程度的SIONFH硬化和硬化帶體積的改變和影響，用ImageJ分析了承重區(qū)壞死與硬化帶面積的表現，并獲得相應數值。

本研究結果顯示，復方生脈成骨膠囊對各期患者均有較高的有效率，3組患者的Harris髖關節(jié)評分治療后較治療前均明顯增加。治療前，壞死區(qū)、硬化區(qū)體積、壞死病灶表面積隨ARCO分期升高而增加；與治療前相比，治療后各組壞死區(qū)體積、承重壞死面積均相對較少，硬化區(qū)體積、承重硬化面積均增加；各組體積比比較，III期體積比前2組有較大增加；與治療前相比，II期治療后體積比明顯增加。治療前承重壞死區(qū)、硬化區(qū)面積隨ARCO分期升高而增加；其原因可能是：復方生脈成骨膠囊可一定程度促進壞死區(qū)修復，并向硬化區(qū)轉化。盡管擴大了頭內結構的不穩(wěn)定性，但硬化區(qū)作為修復帶，從病理結構分析中是血管長入壞死區(qū)，并抑制壞死擴張的重要途徑。而硬化區(qū)的擴大會增加頭內微結構的重新平衡，從而獲得更好的力學新平衡。

本研究提示臨床上運用活血祛瘀法治療SIONFH要把握好壞死區(qū)和硬化區(qū)二者的關系，即借助血管張力，擴大硬化區(qū)抑制壞死區(qū)，又要防止硬化區(qū)所帶來的力學新平衡，加重了股骨頭塌陷風險。認識和權衡二者的利弊，將是臨床醫(yī)師判斷病情進展和采取有效措施進行保髖或者換髖的重要依據。