蔡乾榮 范揚帆 陳欣 劉殿雷

乳腺癌是在女性中發(fā)病率及致死率居第一位的惡性腫瘤[1]。乳腺癌的治療經(jīng)過百余年的發(fā)展，臨床對疾病的認識逐漸加深，手術方式經(jīng)歷了重大變革，綜合治療也更加多樣和規(guī)范，但外科治療仍然是最主要和最有效的治療方式。隨著人們生活水平的提高，越來越多的患者，不單單是年輕患者，逐漸開始重視乳腺惡性腫瘤術后的生活質量。保乳根治術作為乳腺癌外科治療中非常重要的一部分，逐漸成為了患者的首選術式。保乳根治術+全乳放療在病死率、局部復發(fā)率、總生存期和無病生存期等方面與全乳切除術無差異[2-4]，這為保乳根治術的實施提供了理論依據(jù)，也為患者提供了信心。雖然乳腺癌的外科治療模式逐步向“小”靠近，而且乳腺和腋窩的解剖相對簡單，但是手術切緣離腫瘤太近或是切緣陽性會增加局部復發(fā)風險。

目前國內外指南對于乳腺癌保乳根治術的適應證和禁忌證大體一致。適應證：（1）具有保乳意愿的早期乳腺癌患者；（2）腫瘤大小≤3 cm，且腫瘤與乳房比例恰當，術后可獲得較好的外形；（3）同象限的多個病灶，也可嘗試保留乳房；（4）新輔助化療后達到保留乳房標準的患者可慎重考慮。禁忌證：（1）妊娠期需接受放療的患者；（2）無法在一個區(qū)段內完整切除的多中心病灶；（3）病灶廣泛或具有彌漫分布的可疑細小鈣化灶的患者；（4）嘗試行擴大區(qū)段切除后，多次切緣陽性的患者；（5）炎性乳腺癌患者；（6）無保乳意愿的患者。

對于浸潤性癌來說，切緣陰性的定義為切緣不可見浸潤性癌及導管原位癌；對于導管原位癌來說，切緣陰性的定義為癌細胞距切緣＞2 mm。如果切緣陽性，其帶來的同側復發(fā)風險增加了1倍，而這種復發(fā)風險不能被放療、內分泌治療、化療和靶向治療等輔助治療或本身較好的乳腺癌類型所降低或抵消[5]。目前，國內推薦保乳根治術的手術切除范圍是觸診腫塊邊界，旁開至少1 cm以達到陰性切緣[6]。切緣寬度定義為切緣距離腫瘤的距離，乳腺癌保乳根治術最佳的切緣寬度及是否需要更寬的切緣臨床至今仍有爭議。本文就早期乳腺癌保乳根治術切緣寬度及不同病理特征患者是否需要更寬切緣等問題作一述評。

1 全身治療降低乳腺癌同側復發(fā)風險

美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組（national surgical adjuvant breast and bowel project，NSABP）進行了較多大規(guī)模的乳腺癌相關臨床試驗。NSABP B06試驗比較了淋巴結陽性組和淋巴結陰性組，其中淋巴結陰性組不行化療，淋巴結陽性組行化療，隨訪12年，接受過化療的淋巴結陽性組患者乳腺癌同側復發(fā)率為5%，未接受化療的淋巴結陰性組患者乳腺癌同側復發(fā)率為12%，提示化療可降低同側乳腺癌復發(fā)風險[3]。后續(xù)更多的全身治療相關研究亦說明全身治療可以降低局部復發(fā)風險。NSABP B14試驗研究了他莫昔芬對乳腺癌同側復發(fā)率的影響，入組的為雌激素受體（estrogen Receptor，ER）陽性、淋巴結陰性的患者，使用他莫昔芬組的乳腺癌同側復發(fā)率為5.0%，而未使用他莫昔芬組的乳腺癌同側復發(fā)率為11.6%（P＜0.05），提示他莫昔芬對于降低乳腺癌同側復發(fā)率具有較明確的作用[7]。NSABP B13試驗研究了化療對同側復發(fā)率的影響，入組的病例為淋巴結陰性的患者，化療組的同側復發(fā)率為5.4%，未行化療組為15.3%（P＜0.001），提示化療對于降低同側復發(fā)率的作用也是非常明確的[7]。在具體化療方案中，NSABP B19 試驗中比較了 MF（Methotrexate and 5-fluorouracil，甲氨蝶呤和氟尿嘧啶）方案和CMF（Cyclophosphamide，Methotrexate and 5-fluorouracil，環(huán)磷酰胺、甲氨蝶玲和氟尿嘧啶）方案，入組的為ER陰性、淋巴結陰性的患者，其中MF組和CMF組的乳腺癌同側復發(fā)率分別為8.2%和4.8%（P＜0.05）[8]。當然，這兩種化療方案臨床現(xiàn)在基本很少應用了。

隨著藥理學的發(fā)展，蒽環(huán)類藥物和紫杉類藥物開始慢慢應用于臨床，而這兩類藥物也是目前用于乳腺癌治療最主要的藥物，在術后輔助化療和新輔助化療中均有廣泛的應用。一項研究了基于蒽環(huán)類藥物的化療方案和包含紫杉類的化療方案的研究發(fā)現(xiàn)，新輔助化療后未達到病理學完全緩解（pathologic complete response，pCR）的患者，有較高的乳腺癌同側復發(fā)風險，而達到了pCR的患者不僅遠處轉移和死亡風險降低，乳腺癌同側復發(fā)風險也明顯降低[9]。另外，將紫杉類藥物加入到基于蒽環(huán)類藥物的方案，可相對降低保乳根治術后患者乳腺癌同側復發(fā)率[10]。曲妥珠單抗聯(lián)合化療的使用更是進一步降低了保乳根治術后患者的同側復發(fā)率[11-12]。

此外，內分泌治療也是乳腺癌全身治療中非常重要的一環(huán)。研究顯示，ER陽性的患者在接受了保乳根治術后，使用他莫昔芬組的患者10年同側復發(fā)率為8.7%，而不使用他莫昔芬組的10年同側復發(fā)率為18.6%，具有統(tǒng)計學差異[13]。芳香化酶抑制劑的應用則進一步降低了同側復發(fā)風險：在一項接受了保乳根治術的絕經(jīng)后乳腺癌患者的研究中，采用芳香化酶抑制劑替代他莫昔芬治療可以降低乳腺癌同側復發(fā)風險[14]。

2 不同切緣寬度的差異

早期的一些研究提示較大的切緣寬度輕微降低了局部復發(fā)風險，但隨著越來越多的全身治療方式出現(xiàn)，這種優(yōu)勢逐漸消失。一篇薈萃分析納入了19項研究，共計13 081例患者，其中753例乳腺癌同側復發(fā)，中位隨訪時間為8.7年，切緣寬度分別為1、2和5 mm，結果發(fā)現(xiàn)這3個切緣寬度的同側復發(fā)率沒有統(tǒng)計學差異，至少目前沒有更多的證據(jù)證明毫米級的寬度差異可以影響局部復發(fā)風險，提示乳腺癌同側復發(fā)率不會隨著切緣寬度增加而減小[5]。

對于乳腺癌保乳根治術，有一種說法是手術目的是為了達到陰性切緣，并不是把乳房中的所有病灶全部切除。這種說法對于外科醫(yī)生來說，似乎不太容易接受，其對早期乳腺癌患者實施手術的目的是“切除干凈”或“根治”。Holland 等[15]對 282 例單發(fā)病灶浸潤性癌（T1～2）的全乳切除標本進行研究，結果在許多癌旁的正常乳腺組織中發(fā)現(xiàn)了亞臨床的浸潤性癌或導管內癌，少數(shù)甚至離病灶非常遠。在130例≤2 cm的腫塊中，41%無亞臨床病灶，17%在切緣≤2 cm發(fā)現(xiàn)了亞臨床病灶，42%在切緣2 cm以外發(fā)現(xiàn)了亞臨床病灶；在264例≤4 cm的腫塊中這3個數(shù)據(jù)分別為38%、21%和41%，在全部282例病例中這3個數(shù)據(jù)分別為37%、20%和43%，組間無統(tǒng)計學差異。進一步分析≤2 cm的腫塊和≤4 cm的腫塊這兩組。根據(jù)保乳根治術的陰性切緣定義，其中在130例≤2 cm的腫塊中，切緣寬度＞2 cm，有42%陽性；切緣寬度＞3 cm，有17%陽性；切緣寬度＞4 cm，有10%陽性。在264例≤4 cm的腫塊中，切緣寬度＞2 cm，有41%陽性；切緣寬度＞3 cm，有18%陽性；切緣寬度＞4 cm，有11%陽性。這個結果似乎出乎意料，在腫塊周圍正常組織中發(fā)現(xiàn)陽性病灶的距離均為厘米級，且比例均不低?？紤]可能是因為病灶本身是潛在的多中心病灶，但如此高的比例似乎不足以令人信服這個解釋。那么，或可能乳腺癌本身的生物學特性就是如此，而這恰恰解釋了在保乳根治術后進行局部放療的目的就是為了殺滅這些亞臨床的病灶?！氨Ｈ楦涡g是為了達到陰性切緣，并不是為了把乳腺內所有的病灶都切除”的這種說法似乎也與以上結果相吻合，且以上結果或許也能解釋為什么毫米級的切緣寬度對于局部復發(fā)率來說并無統(tǒng)計學差異。

3 不同病理特征患者切緣寬度的差異

大量大樣本的隨機對照臨床研究提示當前臨床上使用的全身治療不僅可降低乳腺癌遠處轉移風險，也能降低局部復發(fā)風險。在不使用全身治療的乳腺癌患者中，目前也沒有足夠的證據(jù)證明更大的切緣寬度能帶來更低的乳腺癌同側復發(fā)率[5]。但是不同病理特征患者是否需要更寬的切緣這個問題也非常值得討論，如：不同的病理類型或分子分型、不同的年齡、不同的分期或腫瘤大小等。然而，由于當前缺乏大樣本的隨機對照研究，這類問題目前沒有明確的結論。

3.1 不同病理類型乳腺癌切緣寬度的差異 導管原位癌是浸潤性導管癌的前驅性病變，占所有乳腺癌的15%～20%。對于導管原位癌，似乎需要更寬的陰性切緣，多部指南也推薦＞2 mm的陰性切緣。一項納入了20個研究，包括7 883例患者病例數(shù)據(jù)的薈萃分析提示，2 mm的陰性切緣相較于更小的陰性切緣，其乳腺癌同側復發(fā)風險更低，而寬的陰性切緣并不降低同側乳腺癌復發(fā)率[16]。因此，對于導管原位癌，臨床在局部切除時需要更廣的寬度。然而，導管原位癌常表現(xiàn)為不可觸及的腫塊或散在的彌漫性病灶，在不切除多余正常腺體的情況下達到陰性切緣難度較大，因此需要外科醫(yī)生精準的手術操作?？傮w而言，針對導管原位癌，當前的結果不推薦更小的陰性切緣寬度。

浸潤性小葉癌占所有乳腺浸潤性癌的5%～15%。幾個回顧性研究提示，保乳根治術后切緣陰性的浸潤性導管癌和浸潤性小葉癌的乳腺癌同側復發(fā)率無統(tǒng)計學差異[17-19]。更寬的切緣寬度并不能降低同側復發(fā)率。一項納入了382例患者的回顧性研究比較了＞1 cm寬度的切緣和≤1 cm寬度的切緣的局部復發(fā)率，結果發(fā)現(xiàn)兩組無統(tǒng)計學差異[20]。不過值得注意的是，大多數(shù)浸潤性小葉癌都是Luminal A型，內分泌治療的效果大多比較理想，也許內分泌治療本身已經(jīng)把局部復發(fā)率降低到一定程度了。所以，對于浸潤性小葉癌，無需額外增加切緣寬度，按照常規(guī)保乳切緣來施行外科手術即可。

對于小葉原位癌來說，幾個大型研究顯示切緣殘留小葉原位癌不會增加局部復發(fā)的風險[21-22]，這和導管原位癌不同。一項回顧性研究顯示，在規(guī)范采用內分泌治療后，對切緣陰性和切緣有小葉原位癌的患者來說，10年的同側復發(fā)率無統(tǒng)計學差異[23]。因此，對于小葉原位癌，不必一定追求廣泛的切除范圍，可以更加注重保乳根治術后的外形重建，在完全切除病灶的前提下，盡量保存正常乳腺組織，以達到較好的乳房外形。

多形性小葉原位癌是一種組織學上更接近高級別導管原位癌的惡性腫瘤。目前對于多形性小葉原位癌的研究較少。Downs-Kelly等[24]的一項研究顯示，切緣有多形性小葉原位癌殘留會增加局部復發(fā)風險，但該研究為回顧性研究，樣本量也較小，后續(xù)需更大樣本的前瞻性研究進一步證實。

3.2 不同分子分型乳腺癌切緣寬度的差異 針對乳腺癌不同的分子分型，目前沒有證據(jù)表明哪一個或哪一些分子分型需要更寬的切緣寬度。

關于不同分子分型乳腺癌的患者在接受保乳根治術后的同側復發(fā)率，不同研究有不同的結果。Arvold等[25]分析了1 434例接受了乳腺癌保乳根治術的患者，發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌和HER-2陽性型乳腺癌患者的同側復發(fā)率較其他亞型高。但這項研究中的HER-2陽性型乳腺癌患者均未使用曲妥珠單抗，這可能導致了這些患者治療上的不充分而最終得到了一個較高的同側乳腺癌復發(fā)率。Voduc等[26]分析了近3 000例患者，中位隨訪時間12年，他們發(fā)現(xiàn)HER-2過表達型和基底細胞樣型乳腺癌患者的乳腺癌同側復發(fā)率較高。但有趣的是，他們發(fā)現(xiàn)非基底細胞樣的三陰性乳腺癌患者的同側乳腺癌復發(fā)率并沒有明顯增高。曲妥珠單抗等抗HER-2治療的藥物使HER-2過表達型的乳腺癌患者的局部復發(fā)率降低了40%，這給乳腺癌亞型和局部復發(fā)率相關提供了理論依據(jù)[11]。但更多的研究顯示，不同分子分型的乳腺癌患者在接受了保乳根治術后，同側復發(fā)率無差異。Mazouni等[27]的研究分析了1 194例保乳根治術患者，發(fā)現(xiàn)各種亞型之間的同側復發(fā)率并沒有統(tǒng)計學差異。但是同時，他們也特別提到，由于對于HER-2陽性型和三陰性乳腺癌的患者，外科醫(yī)生在手術方式的建議上會更加傾向于全乳切除術（雖然目前并沒有證據(jù)表明侵襲能力較強的乳腺癌亞型患者保乳根治術后同側復發(fā)率更高，但是外科醫(yī)生在主觀感受上會覺得保乳根治術相對不安全一些），這可能導致了研究結果上的偏倚。Haffty等[28]和Freedman等[29]的研究都發(fā)現(xiàn)，接受了保乳根治術的三陰性乳腺癌和非三陰性乳腺癌患者的同側復發(fā)率無統(tǒng)計學差異。Gangi等[30]收集了2000年至2012年間的1 851例患者的數(shù)據(jù)，同樣顯示三陰性乳腺癌患者的同側復發(fā)率和其他亞型無差異，此研究中的HER-2陽性型患者已廣泛使用曲妥珠單抗。Pilewskie等[31]的一項研究納入了535例接收了保乳根治術的三陰性乳腺癌患者，隨訪時間是60個月，他們發(fā)現(xiàn)切緣寬度≤2 mm組和＞2 mm組的同側乳腺癌復發(fā)風險分別為7.3%和5.1%，兩者并無統(tǒng)計學差異。反而在接受全乳切除術的患者中，更具侵襲性的亞型的患者局部復發(fā)率更高。也有回顧性研究分析了全乳切除術和保乳根治術的三陰性乳腺癌患者的局部復發(fā)率，發(fā)現(xiàn)兩種手術方式的局部復發(fā)率無統(tǒng)計學差異[11，32-34]。

雖然很多外科醫(yī)生直覺上認為，對于更具侵襲性的乳腺癌亞型，更寬的切緣或許會降低局部復發(fā)風險，但是從外科角度來說，更具侵襲性的乳腺癌亞型的病灶并不會更難被切除。因此，侵襲性更高的乳腺癌亞型，不需要更寬的切緣來降低同側乳腺癌復發(fā)風險，這也與前文所述的眾多研究結果相符。

3.3 不同年齡乳腺癌患者切緣寬度的差異 對于不同年齡的患者實施保乳根治術是否需要不同的切緣寬度這一問題，目前尚無定論。當前認為年輕的患者乳腺癌的惡性程度相對更高，但對于年輕患者無需更寬的切緣。

目前臨床普遍認為，年輕女性乳腺癌患者的腫瘤侵襲性更高、預后更差。既往薈萃研究發(fā)現(xiàn)，淋巴結陰性亞組中，＜40歲乳腺癌患者的復發(fā)率為5.9%/年，40～49歲為2.7%/年，≥50歲組為1%～1.9%/年；淋巴結陽性亞組中，＜40 歲組 8.3%/年，40～49 歲為 6.5%/年，≥50 歲組為4.8%～6.5%/年[13]。年齡＜40歲女性的乳腺癌病死率、遠處轉移和同側乳腺癌復發(fā)的風險亦增高[35-36]。

年輕女性的乳腺癌同側復發(fā)率較高可能是因為年輕女性的不良生物學和病理特征的發(fā)生頻率更高。與老年女性相比，年輕女性的腫瘤多具有更高侵襲性，例如較高的組織學分級、淋巴管浸潤、激素受體陰性乳腺癌、與BRCA1和BRCA2突變相關的乳腺癌以及與不良基因表達譜相關的乳腺癌[37-38]。在一項研究中，與老年患者相比，年輕的Luminal B型，HER-2陽性型和三陰性乳腺癌患者的乳腺癌同側復發(fā)風險增加，但在Luminal A型這組中未見年齡的統(tǒng)計學影響[38]。

目前的薈萃分析中沒有證據(jù)表明，一旦達到陰性切緣，年輕患者可以在更廣的陰性切緣寬度上獲益。一項納入了18項研究的薈萃分析顯示，當陰性邊緣寬度定義為1、2或5 mm時，不同年齡的患者乳腺癌同側復發(fā)率無統(tǒng)計學差異[5]。這與另一研究結果相符，即接受了全乳切除術的年輕女性（理論上獲得了最大陰性切緣寬度），術后局部復發(fā)風險仍較老年女性增高[36]。此外有數(shù)據(jù)表明，對于年輕女性患者，無論采用保乳根治術或乳腺切除術治療，其復發(fā)和病死風險均無統(tǒng)計學差異[39]。因此，目前觀點認為，沒有證據(jù)支持年輕患者可以通過更寬的陰性切緣而獲益。

4 小結

隨著乳腺癌術后全身治療的廣泛應用及患者對術后生活質量的需求，目前臨床上對保乳根治術的適應證有放寬的趨勢。許多有相對禁忌證的乳腺癌患者在評估后接受了保乳根治術，也獲得了令人滿意的效果。但作為乳腺外科醫(yī)生，對于乳腺癌患者是否可施行保乳根治術需完善評估，對于手術切除范圍需要精準把控。目前研究認為，導管原位癌需要至少2 mm的切緣寬度，小葉原位癌可以有陽性的切緣，其他類型乳腺癌切緣無癌細胞即可。對于不同的年齡、不同的分子分型、不同的腫塊大小、不同的分期來說，目前尚無明確證據(jù)表明更寬的切緣寬度能降低患者的同側乳腺癌復發(fā)率。所以，對于外科醫(yī)生來說，保乳根治術精準范圍的定義為達到陰性切緣的前提下，盡量保存正常乳腺組織，也就是“最小容積切除”。但是，這個最佳切除邊界始終需要外科醫(yī)生去探尋，切除邊界未達到陰性切緣帶來的也許是患者較高的局部復發(fā)風險，而超過陰性切緣帶來的也許是不必要的乳房外形缺失。