洪順福 楊惠卿 戴海斌

患者男，32歲，工人，身高170cm，體重45kg。2019年12月9日因“全身乏力1年，加重1個(gè)月余”入院?；颊哂幸倚筒《拘愿窝撞∈?0余年，目前服用替比夫定片（北京諾華制藥有限公司），600mg/次，1次/d，抗病毒治療。4年前出現(xiàn)雙下肢浮腫，診斷為腎病綜合征，經(jīng)腎穿刺活檢確診為乙肝相關(guān)性免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）腎病，有高血壓病史3年余?；颊?年前開始出現(xiàn)全身乏力，1個(gè)月前明顯加重，雙下肢刺痛感明顯伴麻木，雙上肢酸脹，夜間加重，1個(gè)月來體重下降15kg。入院診斷：腎病綜合征、繼發(fā)性IgA腎病、慢性腎臟病3期、慢性乙型病毒性肝炎、高鈣血癥、高血壓、高尿酸血癥、竇性心動(dòng)過速?；颊吣赣H、外公、外婆均有乙肝病史，否認(rèn)吸煙、飲酒等不良嗜好，否認(rèn)食物、藥物過敏史，否認(rèn)其他家族性遺傳病。入院查體：脈搏126次/min，精神軟，疼痛評(píng)分（數(shù)字疼痛分級(jí)法）2分，四肢肌力4級(jí)，雙上肢腱反射（+++），雙下肢腱反射（++），雙下肢深感覺減退、痛覺過敏，全身肌肉可見萎縮，其余查體基本正常。

入院后給予美托洛爾片控制心率、氯沙坦鉀降血壓、替比夫定抗病毒、非布司他降尿酸、硫酸氫氯吡格雷抗血小板、多烯磷脂酰膽堿膠囊護(hù)肝、奧美拉唑腸溶片護(hù)胃、中藥等對癥治療。輔助檢查谷丙轉(zhuǎn)氨酶38U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶92U/L、乳酸脫氫酶（LDH）875U/L、磷酸肌酸激酶（CK）1 167U/L、肌酸激酶同工酶（CK-MB）82.6U/L、白蛋白 32.5g/L、尿素 12.55mmol/L、肌 酐 158μmol/L、血鈣 2.78mmol/L、血鉀4.24mmol/L、白細(xì)胞計(jì)數(shù) 7.18×109/L、血紅蛋白110g/L、血小板計(jì)數(shù) 176×109/L、D-二聚體3.63mg/L，尿白蛋白5 593.40mg/L?；颊逤K、CK-MB升高，考慮與長期服用替比夫定有關(guān)，遂停用，改恩替卡韋0.5mg，1次/d，甲鈷胺片營養(yǎng)神經(jīng)、碳酸氫鈉片堿化尿液對癥治療。入院第3天查頭顱MRI未見明顯異常，肌電圖提示周圍神經(jīng)部分性神經(jīng)源性損害，加用奧卡西平0.3g，2次/d，緩解肌肉酸痛。入院第4天查CK1032U/L、CK-MB81.6U/L、LDH855U/L，因藥物性肌炎可能性大，建議患者至浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院行肌肉活檢等進(jìn)一步診療。追蹤患者轉(zhuǎn)院治療情況：患者轉(zhuǎn)院后主要給予腸內(nèi)營養(yǎng)乳劑補(bǔ)充營養(yǎng)、補(bǔ)液、營養(yǎng)神經(jīng)、碳酸氫鈉、加巴噴丁片、輔酶Q10等治療，肌肉活檢病理結(jié)果支持替比夫定相關(guān)性肌病、周圍神經(jīng)病改變，治療后CK和CK-MB分別降至170和29U/L，后轉(zhuǎn)至康復(fù)醫(yī)院繼續(xù)治療。

討論 替比夫定是2006年10月美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療慢性乙肝的核苷類似物，2007年4月在國內(nèi)上市，其在體內(nèi)經(jīng)細(xì)胞激酶磷酸化轉(zhuǎn)化為具有活性的三磷酸鹽形式：替比夫定-5'-腺苷，該活性物質(zhì)與底物胸腺嘧啶-5'-腺苷競爭，抑制乙肝病毒DNA多聚酶活性，摻入病毒DNA導(dǎo)致DNA鏈合成終止，抑制病毒復(fù)制[1]。一項(xiàng)國際多中心臨床研究（GLOBE試驗(yàn)）結(jié)果顯示替比夫定在抑制病毒復(fù)制方面優(yōu)于拉米夫定，但治療52周和104周時(shí)發(fā)生3、4級(jí)CK升高的比例分別為7.5%和12.9%，高于拉米夫定組的3.1%和4.1%[2]。藥物上市后已有替比夫定致橫紋肌溶解、乳酸性酸中毒、周圍神經(jīng)病等嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道，甚至出現(xiàn)了5例橫紋肌溶解的死亡病例[3-4]。

Yi等[5]研究提示替比夫定致橫紋肌溶解出現(xiàn)的時(shí)間最遲在服藥后15個(gè)月左右。本例患者從2015年5月開始服用替比夫定片，600mg/次，1次/d，至開始出現(xiàn)乏力癥狀時(shí)服藥已近4年，出現(xiàn)癥狀的時(shí)間比已報(bào)道的病例更晚?；颊邷y得的CK最高值為1 032U/L，尚未到達(dá)生理上限的10倍，處于肌炎的水平，未滿足橫紋肌溶解的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，但若不及時(shí)處理，很可能會(huì)發(fā)展為橫紋肌溶解[7]。周圍神經(jīng)病是指周圍運(yùn)動(dòng)、感覺和自主神經(jīng)元的功能障礙和結(jié)構(gòu)改變所致的一組疾病，2008年3月，諾華制藥加拿大有限公司發(fā)布關(guān)于替比夫定的安全性信息，稱替比夫定聯(lián)合干擾素使用可能增加周圍神經(jīng)病的風(fēng)險(xiǎn)[8]。國內(nèi)金輝等[3]研究顯示替比夫定所致周圍神經(jīng)病出現(xiàn)時(shí)間，最早在服藥4個(gè)月，最晚在服藥9個(gè)月。

橫紋肌溶解和周圍神經(jīng)病是服用替比夫定可能出現(xiàn)的兩個(gè)嚴(yán)重不良反應(yīng)。檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，以往的報(bào)道只涉及其中的一個(gè)，肌病的例數(shù)多于周圍神經(jīng)病，兩個(gè)不良反應(yīng)同時(shí)出現(xiàn)的病例尚未發(fā)現(xiàn)。周圍神經(jīng)病相對肌病來說病情較輕、病程隱匿，容易被忽視，提示對于服用替比夫定的患者需要加強(qiáng)對于神經(jīng)功能改變的關(guān)注。由于替比夫定主要經(jīng)腎臟排泄，該患者腎功能不全病史4年余，服藥劑量應(yīng)該進(jìn)行調(diào)整，患者入院時(shí)的肌酐清除率僅38ml/min，替比夫定的服藥劑量應(yīng)調(diào)整為600mg，48h/次，但患者長期服用600mg/d的常規(guī)劑量，并未減量。這也提醒臨床醫(yī)生和藥師腎功能不全的患者服用替比夫定更容易出現(xiàn)不良反應(yīng)，要及時(shí)根據(jù)患者肌酐清除率，調(diào)整給藥劑量。

目前替比夫定引起肌病和周圍神經(jīng)病的病理機(jī)制并未明確，研究發(fā)現(xiàn)替比夫定可能有線粒體毒性，但線粒體毒性并不是導(dǎo)致肌病的唯一因素[9]，替比夫定還可選擇性損害施萬細(xì)胞或細(xì)胞膜，引起周圍神經(jīng)脫髓鞘[10]，從而引起周圍神經(jīng)病。治療上主要以停藥、補(bǔ)液、堿化尿液促排泄、營養(yǎng)神經(jīng)等對癥治療。金輝等[3]研究發(fā)現(xiàn)27例替比夫定相關(guān)所致橫紋肌溶解的患者全部為男性，15例周圍神經(jīng)病患者中有14例是男性，本例患者也是男性，這種性別分布差異是否具有臨床意義值得進(jìn)一步研究。