肖建華，張勇 綜述 董自強 審校

三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院&宜昌市中心人民醫(yī)院泌尿外科

三峽大學(xué)泌尿外科研究所，湖北 宜昌 443003

急性附睪睪丸炎屬于18～35歲中青年男性常見泌尿生殖系統(tǒng)感染性疾病。常因附睪和睪丸兩者解剖位置毗鄰，炎癥往往相互累及而習(xí)慣性被如此冠名。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計生殖道感染占據(jù)了全球男性健康不良負擔(dān)近3%，美國國家衛(wèi)生研究院每年記錄近60 萬例附睪炎患者[1]，而國內(nèi)報道稱近年來性生活頻繁年齡段男性急性附睪炎發(fā)病率不斷攀升[2]，其典型的急性期臨床表現(xiàn)為單側(cè)陰囊紅腫、疼痛、結(jié)節(jié)、排尿困難、尿道異常分泌物等局部癥狀，伴有畏寒、發(fā)熱等全身不適癥狀，經(jīng)系統(tǒng)治療后往往因為睪丸和附睪的上皮不能再生而出現(xiàn)永久性的炎癥后遺癥，如頑固性的陰囊或會陰區(qū)疼痛，嚴(yán)重的生育能力喪失等。同時，盡管目前發(fā)現(xiàn)的睪丸腫瘤大多與細胞分化增殖相關(guān)，少有證據(jù)表明其與炎癥性疾病相關(guān)，但鑒于睪丸附睪的特殊免疫環(huán)境，不能因為缺乏相關(guān)信息而忽略炎癥性因素參與腫瘤形成的因素。

1 附睪和睪丸的解剖及免疫環(huán)境差異

睪丸實質(zhì)表面覆蓋由血管膜、白膜和鞘膜構(gòu)成的睪丸被膜，其中白膜在睪丸后緣增厚形成睪丸縱隔，進一步發(fā)出小隔將睪丸實質(zhì)分為眾多睪丸小葉。每個小葉內(nèi)1～4條高度盤曲的精曲小管在近縱隔處匯合成精直小管，而精直小管進入睪丸縱隔后相互吻合形成睪丸網(wǎng)，最終集合成10～15 條睪丸輸出小管進入附睪頭。精曲小管管壁由外向內(nèi)分布有部分膠原纖維和梭形肌樣細胞、基膜、復(fù)層生精上皮，其中復(fù)層生精上皮由不同時期的生精細胞和支持、營養(yǎng)、保護、運輸生精細胞的支持細胞構(gòu)成。曲細精管外充填著具有雄性激素分泌功能的間質(zhì)細胞和豐富的血管、淋巴管。其中，支持細胞間的緊密連接和精曲小管基膜、睪丸間質(zhì)中結(jié)締組織和毛細血管的基膜及內(nèi)皮構(gòu)成了特殊的血睪屏障，為生殖細胞減數(shù)分裂創(chuàng)造了一個高度專一的生化環(huán)境。使得包括常駐頂體噬菌體、樹突狀細胞和循環(huán)淋巴細胞等白細胞被完全排除于生精小管的上皮和管腔之外，只分布于睪丸間質(zhì)組織、精曲小管周區(qū)和睪丸包膜內(nèi)，因物種不同，細胞的種類和數(shù)量有部分差異[3]。其中，淋巴細胞群分布主要向組織相容性復(fù)合體(MHC)Ⅰ類限制性(CD8+)細胞傾斜，包括相當(dāng)數(shù)量的細胞毒性T細胞和自然殺傷(NK)細胞[4]。進一步的研究表明常駐睪丸的巨噬細胞接受相關(guān)刺激信號時表現(xiàn)出了對腫瘤生長因子、白介素-10 等免疫抑制細胞因子的青睞，表達與之相應(yīng)的表面標(biāo)記物，明顯降低了其促炎性作用[5]。

附睪的大致解剖結(jié)構(gòu)同睪丸相似，由起始于睪丸網(wǎng)的睪丸輸出小管向遠端移行匯入附睪管，管外充填間質(zhì)組織和脈管系統(tǒng)。同樣包括高度不均一的上皮細胞，管外細胞層和包含血管、淋巴管的間質(zhì)組織。然而，這些相似之處在很大程度上是膚淺的。除了睪丸的直管和網(wǎng)外，睪丸的上皮細胞包括一個單一的體細胞類型即支持細胞，支持快速分化和增殖的生精細胞群，而附睪上皮細胞包括一些相對穩(wěn)定的上皮細胞類型，包括主細胞、透明細胞、基底細胞、暈細胞以及更局限的頂端細胞和狹窄細胞等。在附睪中，生殖細胞局限于小管中，不像睪丸中的生精細胞，需依賴于上皮細胞存活。另外，睪丸中的小管被特殊的管周肌樣細胞包圍，顯示出與支持細胞密切的動態(tài)相互作用[6]。而附睪周圍的細胞是典型的平滑肌細胞。兩個器官的間質(zhì)組織都含有疏松的結(jié)締組織，但睪丸間質(zhì)也含有高度專一的、產(chǎn)生雄激素的間質(zhì)細胞和大量的常駐巨噬細胞[7]，而附睪間質(zhì)則不那么明顯，以間充質(zhì)成纖維細胞和相對較少的巨噬細胞為主[8]。巨噬細胞和淋巴細胞則經(jīng)常出現(xiàn)在附睪上皮中，當(dāng)然在間質(zhì)組織和管周區(qū)域更集中[9]，且間質(zhì)組織中巨噬細胞常表達MHCⅡ類抗原，而附睪上皮內(nèi)的巨噬細胞大多不表達MHCⅡ類抗原，同樣，T細胞亞群的分布也有一定差異[10]。另外，同附睪尾部相比，頭部管周區(qū)和上皮中的白細胞亞群數(shù)量有增加的趨勢[11-12]，且巨噬細胞和CD8+T 細胞數(shù)量在生精障礙和衰老的大鼠附睪上皮內(nèi)近頭端區(qū)域優(yōu)先增加[13]?？傊?，與睪丸相比，附睪中白細胞的分布明顯不同，造就了完全不同的免疫環(huán)境。

2 睪丸附睪炎的易感病原體分布

附睪緊鄰睪丸，二者之間通過睪丸輸出小管連接，共同通過泌尿生殖通道同外界相通，截止目前為止并沒有發(fā)現(xiàn)任何解剖結(jié)構(gòu)將此二者完全隔離，理論上來講，二者炎癥期病理生理特點相似，但結(jié)合上段內(nèi)容闡述，睪丸和附睪組織內(nèi)免疫環(huán)境懸殊，以此來解釋其急性炎癥期相關(guān)表現(xiàn)上的差異。急性附睪炎發(fā)病率遠遠高于孤立性急性睪丸炎，常常因尿道病原體逆行上升或者以性生活作為媒介導(dǎo)致感染，所以尤其常見于近期接受過留置導(dǎo)尿或者經(jīng)尿道腔鏡操作的患者，或者本身尿路系統(tǒng)解剖或功能異常的患者。最常見的非特異性致病病原體為大腸埃希菌，還有金黃色葡萄球菌和鏈球菌、銅綠假單孢菌及部分腸球菌等細菌類或巨細胞病毒等病毒類病原體，特異性致病病原體常見為沙眼衣原體、解脲支原體、淋病奈瑟菌、梅毒螺旋體，還包括結(jié)核桿菌、沙門氏菌、布魯氏桿菌等。當(dāng)然，還有胺碘酮類藥物導(dǎo)致、創(chuàng)傷性、生理應(yīng)激性和自身免疫性因素導(dǎo)致[1，14-15]。而孤立性睪丸炎同附睪炎不同，通常因腮腺炎病毒、腺病毒、流感病毒、水痘、風(fēng)疹、EB 病毒等血性播散而患病，當(dāng)然也有分枝桿菌(如麻風(fēng)分枝桿菌和結(jié)核分枝桿菌)和瘧疾和絲蟲病等寄生蟲致病以及身體創(chuàng)傷和自身免疫等非感染性因素致病[16-17]?？傮w來講，孤立性睪丸炎患病率較附睪炎明顯要低，兩者解剖結(jié)構(gòu)及免疫環(huán)境不同，易感因素有差異，但因為兩者解剖位置的特殊性，臨床中卻常見急性附睪炎并發(fā)睪丸炎。

3 急性附睪睪丸炎診療現(xiàn)狀

急性附睪睪丸炎往往急性起病，常見單側(cè)陰囊腫痛、發(fā)熱，陰囊皮膚紅腫，疼痛由附睪向整個附睪和睪丸擴散乃至陰囊區(qū)域。部分患者伴有明顯的尿路刺激癥狀或尿道口異常分泌物、尿道異物感、陰莖刺痛等尿道炎癥狀。部分特異性病原體感染癥狀相對特殊，如腮腺炎病毒性睪丸炎，常常在睪丸癥狀前7～10 d會出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛后的單雙側(cè)腮腺腫脹癥狀，布魯氏菌病往往容易出現(xiàn)急性發(fā)作的頭痛、背痛、發(fā)熱、出汗及身體虛弱表現(xiàn)，結(jié)核性附睪睪丸炎常規(guī)治療效果不佳，病程遷延，易出現(xiàn)陰囊局部皮膚增厚、竇道形成等?，F(xiàn)今臨床診斷主要憑借上述常見臨床癥狀，查體陰囊及睪丸附睪異常表現(xiàn)，綜合患者特殊病史，性傳播感染風(fēng)險評估，再輔助實驗室檢查如血常規(guī)、血沉、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原等全身炎癥指標(biāo)，膿毒血癥表現(xiàn)者積極留取血培養(yǎng)，尿常規(guī)和尿培養(yǎng)檢查，必要時通過核酸擴增對初始尿或尿道棉簽搽拭物排出支原體、衣原體和淋球菌等特殊病原體感染。影像學(xué)方面彩色多普勒超聲可以很好評估附睪睪丸腫大和血供情況，輔助診斷的同時協(xié)助鑒別睪丸扭轉(zhuǎn)及其他損傷[18-21]。治療方面根據(jù)2016 年國際反性傳播疾病聯(lián)盟提出的針對該疾病的最新治療指南意見包括一般治療和藥物治療兩個大的方面，其中一般治療主要包括休息、托高陰囊和止痛治療，若考慮性傳播導(dǎo)致需嚴(yán)格禁止性生活至治療結(jié)束。常規(guī)藥物治療則根據(jù)血尿培養(yǎng)、尿液分析、患者一般情況、是否有明顯誘發(fā)因素、是否考慮性傳播感染等情況選擇對應(yīng)藥物治療，同時需結(jié)合當(dāng)?shù)爻Ｒ姼腥揪V及耐藥性綜合考慮。當(dāng)考慮性傳播感染時指南推薦一線使用頭孢曲松聯(lián)合多西環(huán)素，二線使用喹諾酮類藥物，系統(tǒng)治療10～14 d。當(dāng)高度懷疑淋球菌感染時，建議在一線藥物基礎(chǔ)上同時服用阿奇霉素，治療結(jié)束后2個月回訪。證實為生殖道支原體感染時建議首選莫西沙星連續(xù)治療兩周，治療結(jié)束后3 個月回訪，衣原體感染治療后6 個月回訪。性伴侶需同期進行疾病篩查和治療。其他特殊類型病原體感染則需根據(jù)具體情況及時輔助抗病毒、抗結(jié)核、免疫調(diào)節(jié)等系統(tǒng)治療。治療期間需動態(tài)評估療效，當(dāng)效果不佳時需重新系統(tǒng)評估病情，必要時適時調(diào)整治療方案。臨床工作中有部分醫(yī)師主張針對急性細菌感染性附睪睪丸炎藥物治療的同時積極行手術(shù)處理，探查同時切開睪丸鞘膜以及附睪精索外膜等，盡快緩解局部張力，減輕疼痛癥狀，緩解腫脹組織對睪丸附睪血液供應(yīng)的壓迫，避免睪丸壞死和萎縮[22]。中醫(yī)認為急性附睪睪丸炎主要病機為濕熱蘊結(jié)、氣血淤滯，可行疏肝利膽、清熱利濕、理氣活血的治療。借助陰囊皮膚皺褶多、面積大、利于藥物吸收等特點，輔助中藥外敷清熱解毒、消腫止痛，改善局部癥狀也不失為好的輔助治療手段[23]。另外，KLEIN等[24]通過構(gòu)建急性細菌性附睪睪丸炎的小鼠模型后實驗表明積極使用抗生素治療的同時輔助地塞米松可明顯緩解細菌感染后附睪睪丸局部損傷，更完整地保留附睪導(dǎo)管的連續(xù)性，精子形態(tài)和活力明顯高于對照組，從而得出結(jié)論：針對急性細菌性附睪睪丸炎，地塞米松在抗微生物治療的同時，通過抑制宿主的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，可以有效減少長期有害的附睪睪丸組織損傷。

4 展望

近年來，有關(guān)急性附睪睪丸炎的臨床隨機對照試驗不斷增多，但在該病的診斷和治療上仍不盡如人意，臨床醫(yī)生對該病的治療原則和評價尚未達成共識，缺乏統(tǒng)一的規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)。而且，截止目前，該病尚無大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查，相關(guān)文獻報道較少[25]。綜合前面所述，急性附睪睪丸炎的系統(tǒng)診療及預(yù)防保健等方面還需圍繞以下幾個方面系統(tǒng)探究：(1)進一步細化附睪和睪丸的生理結(jié)構(gòu)，在此基礎(chǔ)上針對附睪和睪丸的免疫環(huán)境做更加深入的研究，規(guī)范各類免疫細胞的分類，細化各類免疫細胞的表型和免疫功能及其調(diào)節(jié)機制，以期能夠解釋二者位置毗鄰、結(jié)構(gòu)相近卻針對各種病原體的易感程度不一，相關(guān)疾病譜不一致的現(xiàn)象；(2)在已有睪丸微環(huán)境的基礎(chǔ)上進一步探索附睪“微環(huán)境”，通過臨床標(biāo)本或者構(gòu)建動物模型了解不同疾病情況下微環(huán)境的改變，尋找清潔、保護和綠化“環(huán)境”的有效措施，降低相關(guān)疾病的發(fā)生率；(3)探討急性附睪睪丸炎患者精液標(biāo)本是否存在某種特定的炎性指標(biāo)，或者直接用于細菌培養(yǎng)及藥敏鑒定以供臨床協(xié)助急性附睪睪丸炎的診斷，以彌補目前僅依靠血常規(guī)、C 反應(yīng)蛋白及降鈣素原等全身炎性指標(biāo)和超聲檢查對其進行診斷的不足，同時在診治過程中通過該指標(biāo)的監(jiān)測以了解疾病的轉(zhuǎn)歸過程；(4)目前針對急性附睪睪丸炎的治療仍然缺乏統(tǒng)一的規(guī)范方案，是否充分利用博大精深的國醫(yī)理論尋找一種顯效的中西醫(yī)結(jié)合治療方案，積極控制病原體的同時內(nèi)服或者外敷相關(guān)中藥方劑以達到調(diào)節(jié)氣血平衡、緩解疼痛等改善癥狀，標(biāo)本兼治的效果[26]；(5)在充分掌握附睪睪丸局部免疫環(huán)境和炎癥后免疫作用機制后探索藥物或方法對炎癥期局部免疫條件進行調(diào)節(jié)，扭轉(zhuǎn)炎癥期后局部的組織結(jié)構(gòu)改變，盡可能保護各生殖小管的解剖結(jié)構(gòu)和功能完好，以期單純的附睪睪丸炎性疾病能夠得到徹底治愈，避免炎癥后遺癥的發(fā)生?？傊?，中青年男性中高發(fā)病率、高后遺癥率的急性附睪睪丸炎性疾病診療仍期待一次全新的突破。