張軍 唐茂芝 潘乾廣 趙洪雯

臨床是否對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡/狼瘡性腎炎（systemic lupus erythematosus/lupus nephritis，SLE/LN）采用免疫抑制治療一般由患者組織病理學(xué)的嚴(yán)重程度決定。對(duì)Ⅲ、Ⅳ或嚴(yán)重Ⅴ型LN患者，免疫抑制治療通常分為誘導(dǎo)期和維持期。誘導(dǎo)期持續(xù)時(shí)間大約4～6個(gè)月，以減輕活躍的腎臟炎癥和控制腎臟實(shí)質(zhì)損害為治療目標(biāo)。SLE/LN發(fā)病與B細(xì)胞異?；罨@著相關(guān)，其活化可導(dǎo)致病理性自身抗體和炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生增加。因此，阻斷B細(xì)胞活化、清除活化的B細(xì)胞是SLE/LN治療的新思路。本文就以B細(xì)胞為靶點(diǎn)的免疫抑制治療在SLE/LN中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 抗CD20+、CD22+B細(xì)胞靶向治療

抗CD20單克隆抗體用于治療B細(xì)胞惡性腫瘤，也被用于治療多種自身免疫性疾病[1-2]。由于CD20是在不同B細(xì)胞亞群上表達(dá)的一種細(xì)胞表面標(biāo)志物，因此抗CD20治療可致B細(xì)胞耗竭，通常治療時(shí)間至少持續(xù)6個(gè)月[3]?？笴D20單克隆抗體耗竭B細(xì)胞的機(jī)制包括抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）、補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性以及B細(xì)胞增強(qiáng)凋亡[4]?？笴D20單克隆抗體治療MRL/lpr小鼠可使抗雙鏈脫氧核糖核酸（double-stranded deoxyribonucleic acid，ds-DNA）自身抗體下降，并改善腎臟病變[5]。使用抗CD20單克隆抗體治療NZB/WF1小鼠也可延緩腎小球腎炎的進(jìn)展[6]。利妥昔單抗（Rituximab）對(duì)SLE患者B細(xì)胞的影響差異較大[7-8]。研究表明，Rituximab可致B細(xì)胞在給藥后2周內(nèi)大量耗竭，12個(gè)月后約恢復(fù)到基線水平的65%[9-10]。盡管Rituximab在補(bǔ)體、抗ds-DNA和蛋白尿水平上有很大的改善，但并沒有改善腎臟結(jié)局，這可能與強(qiáng)有力的免疫抑制治療有關(guān)，抗CD20治療只消耗血液循環(huán)中表達(dá)CD20的B細(xì)胞，而不消耗組織中不表達(dá)CD20的B細(xì)胞和漿細(xì)胞[11]。雖然SLE患者抗CD20治療的臨床反應(yīng)存在很大差異，但監(jiān)測B細(xì)胞生物標(biāo)志物有助于預(yù)測治療反應(yīng)和疾病進(jìn)程。B細(xì)胞的持續(xù)存在與較差的治療反應(yīng)相關(guān)，記憶B細(xì)胞和漿細(xì)胞的早期增殖與疾病的早期復(fù)發(fā)相關(guān)[8]。較低的成漿母細(xì)胞可作為B細(xì)胞完全耗竭的預(yù)測指標(biāo)，而治療6周時(shí)B細(xì)胞耗竭可增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12]。有研究報(bào)道，B細(xì)胞的快速增殖與疾病早期復(fù)發(fā)有關(guān)，抗ds-DNA水平高的復(fù)發(fā)患者中成漿母細(xì)胞百分比增加，而抗ds-DNA水平低的患者則伴隨著更高比例的B細(xì)胞[13]。然而，抗CD20單克隆抗體可在難治性或頻繁復(fù)發(fā)的SLE、嚴(yán)重的腎外狼瘡并發(fā)癥和類固醇最小化中可發(fā)揮作用[14-16]。在6個(gè)月標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療，或在環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CYC）或嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）治療失敗LN患者病情惡化或未能改善時(shí)可使用Rituximab治療[17]。Rituximab應(yīng)考慮用于其他免疫抑制劑和/或貝利木單抗（Belimumab）難以治愈的嚴(yán)重腎病或腎外(主要是血液學(xué)和神經(jīng)精神病學(xué))疾病的SLE患者，或其他免疫抑制劑禁忌證患者[18]。奧比努珠單抗（Obinutuzumab，一種新型的具有增強(qiáng)ADCC的2型單克隆抗體）與皮質(zhì)類固醇和MMF的結(jié)合達(dá)到了對(duì)增殖性LN的主要和次要療效終點(diǎn)。同時(shí)，也可通過其他靶向B細(xì)胞表面分子如CD19（XmAb5871）和CD22（依帕妥珠單抗，Epratuzumab）治療來實(shí)現(xiàn)B細(xì)胞的耗竭[19-21]。

2 蛋白酶體抑制劑

蛋白酶體抑制劑可以有效地消耗漿細(xì)胞，是SLE/LN患者潛在有效的治療方法。在活躍的LN患者中，硼替佐米可以顯著消耗外周血和骨髓漿細(xì)胞，并改善對(duì)標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療無效患者的蛋白尿和血清學(xué)參數(shù)[22-23]。嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cells，CAR-T）治療技術(shù)或可有更深遠(yuǎn)和持續(xù)的B細(xì)胞耗竭，其在小鼠狼瘡模型中被證明是非常有效的[24]。

3 B 細(xì)胞激活因子（B-cell activating factor，BAFF）和增殖誘導(dǎo)配體（a proliferation-inducing ligand，APRIL）靶點(diǎn)抑制劑

抑制BAFF是SLE和LN的另一種治療方法。采用可溶性融合蛋白TACI-Ig或BAFF受體-Ig融合蛋白處理NZB/W F1小鼠可抑制蛋白尿，提高存活率[25-26]。Belimumab是針對(duì)可溶性BAFF的人源化IgG1γ單克隆抗體。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示，Belimumab治療可在3個(gè)月時(shí)降低幼稚B細(xì)胞和自身免疫相關(guān)的B細(xì)胞，但在隨后的3年時(shí)間內(nèi)對(duì)記憶B細(xì)胞和漿細(xì)胞相互轉(zhuǎn)換影響很小[27]。也有研究顯示，Belimumab對(duì)活動(dòng)性非中-重度腎炎SLE患者有效[28-29]，腎病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)降低[30]。對(duì)于活動(dòng)性LN患者，接受Belimumab治療76周后，B細(xì)胞亞群大量持續(xù)減少，其中幼稚漿細(xì)胞樣B細(xì)胞減少80%～90%，CD19+/CD20+B細(xì)胞減少70%～75%，漿細(xì)胞減少50%～60%[31]。記憶B細(xì)胞對(duì)Belimumab表現(xiàn)出雙相反應(yīng)，在第8周迅速增加，可能是由于這些細(xì)胞從淋巴組織到循環(huán)的短暫再分配，然后逐漸下降[31]。接受Belimumab治療的患者發(fā)生腎病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較低，這是否與B細(xì)胞庫的這些改變有關(guān)，目前仍不清楚。塔巴單抗（Tabalumab）是針對(duì)可溶性BAFF和膜結(jié)合BAFF的單克隆抗體。Tabalumab治療在活動(dòng)期非腎性SLE患者中沒有達(dá)到理想效果[32-33]，也沒有顯示出任何對(duì)腎臟有益的結(jié)果[34]。此外，除標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)療法外，抑制BAFF療法也應(yīng)謹(jǐn)慎使用[35]。靶向BAFF/APRIL軸的其他新生物制劑包括Blisibimod[36]（NCT01395745），RC18（TACI抗體融合蛋白；NCT02885610），AMG570（針對(duì) BAFF 的雙特異性肽體）和ICOS配體（NCT02618967）。

4 B-T細(xì)胞相互作用的抑制劑

阿巴西普（Abatacept）是一種連接到IgG1 Fc部分的細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4)融合蛋白，可以選擇性地干預(yù)CD28-CD80/86共刺激信號(hào)，從而減弱B-T細(xì)胞相互作用。體外研究表明，Abatacept可降低人B細(xì)胞中CD80/CD86的表達(dá)，削弱記憶的形成[37]。抑制共刺激分子在LN小鼠模型中已被證明是有效的[38]。Abatacept目前已被批準(zhǔn)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）和幼年炎性關(guān)節(jié)炎的治療[39]。研究表明，使用Abatacept治療RA患者與記憶B細(xì)胞的選擇性減少有關(guān)，較高的基礎(chǔ)記憶B細(xì)胞計(jì)數(shù)可預(yù)測良好的治療反應(yīng)[40]。然而，在皮質(zhì)類固醇和MMF背景下使用Abatacept治療，可改善Ⅲ型或Ⅳ型LN患者的血清學(xué)指標(biāo)和蛋白尿，但不能改善腎臟預(yù)后[41]。阻斷CD40/CD40L通路也是調(diào)節(jié)B-T細(xì)胞相互作用和人源化抗體的另一種創(chuàng)新方法[42]。

5 雷帕霉素靶點(diǎn)（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑

哺乳動(dòng)物mTOR抑制劑是治療SLE/LN的新藥物。西羅莫司（RAPA）是一種mTOR抑制劑，對(duì)B細(xì)胞和T細(xì)胞均有抑制作用。一項(xiàng)體外研究表明，RAPA能有效抑制人記憶B細(xì)胞的增殖和漿細(xì)胞的分化[43]。從初治療的SLE患者中分離出的致病性記憶B細(xì)胞顯示出mTORC1的激活增加，這些記憶B細(xì)胞的增殖可以通過體外RAPA治療顯著抑制[44]。此外，用RAPA治療NZB/W F1小鼠可預(yù)防腎炎的發(fā)展并緩解腎炎，同時(shí)可減少腎內(nèi)B細(xì)胞浸潤[45]。盡管有關(guān)SLE/LN患者使用RAPA的臨床數(shù)據(jù)不斷涌現(xiàn)[46]，但其對(duì)B淋巴細(xì)胞的作用仍有待充分了解。

6 小結(jié)和展望

B細(xì)胞異常在SLE和LN中具有重要的致病意義。選擇以B細(xì)胞為靶點(diǎn)治療SLE/LN是一種新的思路?，F(xiàn)有的資料顯示Rituximab和Belimumab臨床應(yīng)用安全有效，其他多數(shù)制劑仍處在不同階段的臨床試驗(yàn)中，并有獨(dú)特療效和應(yīng)用前景。Tabalumab、Atacicept對(duì)BAFF和APRIL的阻斷療法可使一定數(shù)量的患者中受益。A-batacept抑制B-T細(xì)胞的相互作用而降低腎病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)可給LN患者帶來長期獲益。隨著臨床對(duì)SLE/LN患者B細(xì)胞生物特征深入研究，相信將來必會(huì)有新的、更具體的治療方法。