李盼 馬莉
作者單位:730030 甘肅蘭州,蘭州大學(xué)第二醫(yī)院急危重癥科
根據(jù)美國重癥醫(yī)學(xué)年會(huì)上提出的Sepsis3.0,膿毒癥被定義為由于機(jī)體對(duì)于感染的反應(yīng)失調(diào)而造成危及生命的器官功能障礙[1]。它有著復(fù)雜的發(fā)生過程并且可出現(xiàn)致命性的全身多臟器功能障礙,直接導(dǎo)致了患者極差的預(yù)后。近年來隨著研究的不斷推進(jìn),膿毒癥的病理生理機(jī)制得到了更深入的理解,治療方法也得到了很大的改善和提高,然而這些并不能改變膿毒癥患者病死率逐年升高的事實(shí)[2~4]。流行病學(xué)資料表明,膿毒癥的死亡率已經(jīng)接近于20.6%,高強(qiáng)度和高醫(yī)療成本使得膿毒癥給全世界的醫(yī)療系統(tǒng)帶來了潛在的負(fù)擔(dān)。由于心臟維持著機(jī)體最基本的生命功能,因此心功能障礙成為膿毒癥后器官功能障礙首要考慮的問題。細(xì)胞焦亡是近年來的研究熱點(diǎn),它也不斷被證實(shí)在膿毒癥的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后方面有著重要作用。本研究結(jié)合近年來的研究,對(duì)細(xì)胞焦亡與膿毒癥心功能障礙進(jìn)行綜述,力求為膿毒癥患者找到最佳的治療方案。
當(dāng)損傷和感染等因素侵犯宿主時(shí),宿主內(nèi)在的PAMPs(病原體分子模式)和DAMPs(損傷相關(guān)分子模式)被激活,宿主通過模式識(shí)別受體使得機(jī)體釋放大量炎癥介質(zhì)從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的持續(xù)發(fā)生,產(chǎn)生相應(yīng)的免疫反應(yīng),發(fā)揮清除病原體、抵御外界損害的作用。然而并非所有損傷和感染的結(jié)局都如此。當(dāng)機(jī)體抵抗力低下、感染的病原體數(shù)量較多、毒性較強(qiáng)而使得機(jī)體無法完全清除病原體或自身易感性較強(qiáng)時(shí),機(jī)體會(huì)出現(xiàn)一系列免疫失調(diào)現(xiàn)象,進(jìn)展為后期的免疫抑制,伴隨有分解代謝綜合征(PICS)。其診斷標(biāo)準(zhǔn)為:住院時(shí)間>14d;持續(xù)性的炎癥反應(yīng):CR >150mg/L;免疫抑制:淋巴計(jì)數(shù)<0.8×109/L;分解代謝綜合征:血清白蛋白<30g/L和(或)前白蛋白<0.1g/L,肌酐升高指數(shù)<80%[5]。當(dāng)發(fā)生PICS 時(shí),持續(xù)的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞過度活化,導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞和組織器官受損,出現(xiàn)早期器官功能障礙。后期由于免疫抑制,機(jī)體抵抗力下降,各種機(jī)會(huì)致病菌侵入機(jī)體,損害已經(jīng)受損的組織與器官,出現(xiàn)臟器的功能障礙,加之分解代謝增強(qiáng),修復(fù)和愈合能力也每況愈下,抗炎和促炎反應(yīng)失衡及分解代謝綜合征這三種狀態(tài)相互促進(jìn),周而復(fù)始,最終導(dǎo)致機(jī)體各個(gè)組織臟器功能障礙,危及患者生命。
膿毒癥會(huì)導(dǎo)致全身各個(gè)器官出現(xiàn)異常,其中損傷最重的為心臟,由膿毒癥所誘發(fā)的心功能障礙成為膿毒癥患者預(yù)后不良的主要原因,而由膿毒癥所誘發(fā)的心功能障礙是可逆的,即當(dāng)患者的膿毒癥得到干預(yù)并順利恢復(fù)后,機(jī)體心功能也恢復(fù)到發(fā)生膿毒癥之前的狀態(tài)。而當(dāng)機(jī)體發(fā)生膿毒癥時(shí),心肌損傷過程可能涉及多種機(jī)制,包括內(nèi)外毒素、細(xì)胞因子釋放、一氧化氮產(chǎn)生、補(bǔ)體激活和機(jī)體代謝紊亂等[6],體內(nèi)和體外模型的研究表明,C5a 及其受體(C5aR1 和C5aR2)在膿毒癥期間心功能障礙的發(fā)生中起著關(guān)鍵作用。使用C5a 中和抗體可減少膿毒癥期間發(fā)生的心功能障礙和其他不良事件,心臟功能障礙的分子基礎(chǔ)與C5a 的產(chǎn)生及其與心肌細(xì)胞表面C5a 受體的相互作用有關(guān)。
近年來,隨著研究的深入,細(xì)胞焦亡也成為膿毒癥患者心肌損傷的一大原因。細(xì)胞焦亡是一種伴隨大量炎癥因子釋放并且依賴胱天蛋白酶(Caspase)的細(xì)胞程序性死亡方式。它最早于2001年被提出,該詞由“pyro”和“ptosis”組合形成,前者表示“火燒的、灼熱的”,后者表示“下落、下墜”,這也暗含了焦亡的性質(zhì),即炎癥性死亡[7]。它是一種區(qū)別于凋亡和細(xì)胞壞死方式,研究表明,細(xì)胞凋亡和焦亡都有著DNA 的斷裂和細(xì)胞膜的破壞,出現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)容物流出,細(xì)胞徹底死亡,兩者的區(qū)別在于,前者的發(fā)生依賴的是一種MLKL 蛋白(mixed lineage kinase domain-1ike protein),它使得細(xì)胞膜發(fā)生寡聚化和質(zhì)膜易位,并且這個(gè)過程具有選擇性,即只允許部分離子進(jìn)入細(xì)胞參與胞內(nèi)反應(yīng)的發(fā)生,從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外滲透壓發(fā)生改變,最終出現(xiàn)細(xì)胞破裂;而后者依賴的是Gasdermin D 蛋白,它不具有選擇性,僅僅導(dǎo)致細(xì)胞膜的破壞,細(xì)胞內(nèi)容物外流,細(xì)胞發(fā)生扁平化,出現(xiàn)細(xì)胞死亡[8,9]。
目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為焦亡機(jī)制分為依賴Caspase-1 的經(jīng)典通路和不依賴Caspase-1 的非經(jīng)典通路。在經(jīng)典通路中,當(dāng)機(jī)體在遭遇外界刺激(傷害、毒物、缺氧、病原體等)時(shí),細(xì)胞識(shí)別了PAMPs 和DAMPs 兩種損傷類型后,引起炎癥小體家族成員之一的NLRP3 形成,后者進(jìn)一步參與了以ASC 為代表的凋亡蛋白或接頭蛋白的活化,ASC 可以通過募集半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶酶原(Pro-Caspase-1),使得Caspase-1 激活,活化的Caspase-1 可引起IL-1β及IL-18 等炎癥因子的釋放和下游靶蛋白gasdermin D(GSDMD)的切割,后者被切割出C 端結(jié)構(gòu)域和具有與細(xì)胞膜上磷脂蛋白結(jié)合的N 端結(jié)構(gòu)域,造成細(xì)胞膜孔洞的形成,使得細(xì)胞破裂,炎癥因子大量釋放。這種炎癥因子的形成和細(xì)胞破裂信號(hào)通路的啟動(dòng),最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡和周圍炎癥反應(yīng)的發(fā)生[10~12]。IL-1β 和IL-18 是焦亡經(jīng)典通路和非經(jīng)典通路的共同作用結(jié)果,非經(jīng)典通路可通過激活Caspase-4 和Caspase-5 來裂解IL-1 和IL-18 的前體,從而參與焦亡的發(fā)生。
焦亡是細(xì)胞抵抗外界損傷的一種自我保護(hù)方式。但過度的激活也會(huì)導(dǎo)致機(jī)體損傷,出現(xiàn)膿毒癥甚至膿毒癥休克[13,14]。焦亡的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)各種類型的心功能障礙,如焦亡的經(jīng)典通路通過激活NLRP3 炎癥小體進(jìn)而參與心肌梗死和缺血再灌注的發(fā)生,激活的炎癥小體和使得動(dòng)脈粥樣硬化形成的斑塊破裂從而導(dǎo)致血栓的發(fā)生,最終導(dǎo)致心肌梗死形成[15,16]。而應(yīng)用了經(jīng)典通路中IL-1β的抑制劑后發(fā)現(xiàn)心肌梗死所誘發(fā)的心肌纖維化程度明顯降低,心功能有所改善[17,18]。研究表明,焦亡同時(shí)也參與了糖尿病性心肌病、擴(kuò)張性心肌病、病毒性心肌炎和膿毒癥性心功能障礙的發(fā)生。而焦亡所致的膿毒癥性心功能障礙也成為膿毒癥患者預(yù)后不良的一大誘因。
焦亡在近年來的研究中呈現(xiàn)指數(shù)增長(zhǎng)趨勢(shì),而關(guān)于它與膿毒癥間的關(guān)系也成為目前的一大研究熱點(diǎn)。近年來的研究表明NLPR3 炎癥小體/Caspase-1/IL-1β通路在一定程度上可能參與了由于過度的炎癥反應(yīng)所致的膿毒癥性心功能障礙的發(fā)生[19]。IL-1β在人和動(dòng)物膿毒癥時(shí)均高表達(dá),并且有研究表明,Caspase-1 基因敲除和IL-1 抑制劑均可以對(duì)膿毒癥引起的全身多器官炎癥反應(yīng)和損傷起到一定的緩解作用[19~21]。近年來也有研究表明,抑制經(jīng)典通路中的炎癥小體成員之一的NLRP3可使得由LPS 誘導(dǎo)的小鼠膿毒癥心臟功能異常得到緩解并提高小鼠的存活率[22]。另一項(xiàng)研究表明,用NLRP3 抑制劑處理膿毒癥小鼠可以明顯抑制鼠膿毒血癥NLRP3 介導(dǎo)的炎癥小體形成、Caspase-1激活及IL-1β分泌。這在一定程度上提示膿毒癥心功能障礙的保護(hù)作用可通過抑制NLRP3 炎癥小體來完成[23]。既往有研究表明,曾用于充血性心力衰竭和高血壓病治療的β 受體阻滯劑卡維地洛具有一定的抗炎效果,在一定程度上可以改善心功能障礙,而近期也有研究指出,卡維地洛可保護(hù)細(xì)胞的線粒體和溶酶體在免疫應(yīng)答中不被損傷,并可以通過減少焦亡的經(jīng)典通路中NLRP3 炎癥小體的產(chǎn)生而抑制焦亡的激活,最終阻斷焦亡的發(fā)生,從而改善心功能[24]。
綜上所述,膿毒癥的發(fā)病機(jī)制相關(guān)研究越來越多,作為膿毒癥所致的器官功能障礙最嚴(yán)重也是最重要的器官之一,心臟也成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的重點(diǎn)和熱點(diǎn),目前根據(jù)膿毒癥誘發(fā)的心功能障礙的病理生理機(jī)制,已經(jīng)找到了一系列改善心功能障礙的方法,但仍然收效甚微,隨著焦亡這一概念的提出,我們對(duì)膿毒癥所致的心功能障礙又有了進(jìn)一步的了解和認(rèn)識(shí),并試圖通過這個(gè)切入點(diǎn),使得心功能障礙這一棘手問題得到一定程度的解決,為疾病的預(yù)防以及治療靶點(diǎn)提供了新的方向。未來應(yīng)堅(jiān)持對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制的研究,力求從根本上解決相應(yīng)的問題,從而減輕患者負(fù)擔(dān)。