翁霞霞 陳朝元

作者單位：350004 福建福州，福建中醫(yī)藥大學附屬人民醫(yī)院

功能性消化不良（Functional dyspepsia，FD）是指起源于胃、十二指腸，并缺乏可解釋其癥狀的結構性病變。一項薈萃分析顯示，未經調查的消化不良總患病率為20.8%（95%CI：17.8%～23.9%），這些患者中超過75%的患者經過徹底檢查后不會出現結構性病變，并被認為患有FD[1]。FD 臨床分型：①餐后不適綜合征（PDS）；②上腹痛綜合征 （EPS）；③PDS 和EPS 重疊。FD 的病因及發(fā)病機制尚未明確，目前認為主要與胃腸動力障礙、內臟敏感性增高、幽門螺桿菌感染、胃酸分泌異常、社會心理因素等密切相關，其中腦-腸軸調節(jié)異常在FD 的發(fā)病機制中備受關注。有研究發(fā)現部分胃腸激素參與FD 的發(fā)病過程，包括膽囊收縮素（CCK）、胃動素（MLT）、胃泌素（GAS）、生長抑素（SS）等[1，2]。胃饑餓素（Ghrelin）是一種主要由胃組織分泌的腦腸肽，具有調節(jié)攝食及胃腸動力、促進胃酸分泌、保護胃黏膜等多種作用，可能參與FD 的發(fā)病過程。近年來Ghrelin 與FD 的研究取得了許多進展，現就Ghrelin在胃腸道中的作用及其與FD 的相關性進行綜述。

1 Ghrelin

1.1 Ghrelin 及其受體的發(fā)現Ghrelin 的發(fā)現與生長激素（GH）密不可分。Bowers 等[2]發(fā)現了一組可以促進垂體前葉分泌GH 的阿片類肽衍生物，稱為生長激素釋放多肽。1993年Smith 等[3]首次人工合成生長激素促分泌物（GHSs），三類能獨立調節(jié)GH 分泌的途徑得以確立。1996年Howard 等[4]通過表達克隆方法確定了生長激素釋放激素受體（GHSR）的存在，GHSs 通過作用于GHSR 刺激垂體分泌釋放GH。1999年Kojima 等[5]首次在大鼠胃組織中提取出GHSR 唯一的內源性配體—Ghrelin。研究顯示，Ghrelin 的多種生理功能主要由GHSR 1a介導，GHSR 在體內分為GHSR 1a 和GHSR 1b 兩種類型，主要表達于下丘腦、垂體、胃腸道、胰島、腎上腺、甲狀腺、心肌等組織[6]，Ghrelin 通過與GHSR 1a 結合，經磷脂酶 C、三磷酸肌醇、甘油二酯等途徑使胞質內Ca2+濃度增加而發(fā)揮效應。

1.2 Ghrelin 的合成與分布Ghrelin 是一種由28 個氨基酸殘基組成的多肽，主要由胃內分泌細胞分泌，約占全身含量20%[7]，這種細胞在大鼠中被標記為X/a 樣細胞，在人被標記為P/D1 細胞。此外，Ghrelin 在腸道、中樞、胰腺、腎臟、胎盤等組織中也有少量合成。Ghrelin 在體內以酰基Ghrelin（Acyl Ghrelin，AG）、去 酰 基Ghrelin（Des-Acyl Ghrelin，DAG）兩種形式存在，AG 是其主要的活性形式，二者不同在于AG 第三位絲氨酸殘基有辛?；鶊F，而DAG 則沒有，辛?；鶊F是結合并激活GHSR的必要條件。研究發(fā)現，DAG 在血液中的含量遠大于AG，二者在血漿中的比例超過9∶1[8]。

1.3 Ghrelin 的分泌攝食行為能顯著影響Ghrelin的分泌水平，血漿總Ghrelin 水平在餐前達到峰值，在餐后1h 內降至最低[9]。已發(fā)現禁食可以促進Ghrelin mRNA 的表達[10]，餐后Ghrelin 減少的程度與熱量負荷和攝入的營養(yǎng)素含量呈正相關：蛋白質和脂肪餐可降低血漿總Ghrelin 和AG 水平，蛋白質對餐后總Ghrelin 和AG 水平的抑制作用最明顯，脂類對其抑制作用最弱[11]，而碳水化合物可引起兩種水平的初始升高和隨后降低。此外，Ghrelin 的分泌還受多種激素、神經遞質和細胞因子的影響，外周注射SS、CCK、瘦素、胰島素、白介素-1 等可降低循環(huán)Ghrelin 水平，而注射腎上腺素、去甲腎上腺素、刺激迷走神經以及假喂養(yǎng)等可提高Ghrelin 水平[12]，目前尚未明確這些物質是直接作用于各自表達Ghrelin 受體的細胞，還是通過釋放下游信號間接影響Ghrelin 分泌。

2 Ghrelin 在胃腸道中的作用

Ghrelin 具有調節(jié)攝食及胃腸動力、調節(jié)胃酸分泌、保護胃黏膜等多種胃腸道生理作用，是目前唯一已知由外周產生的具有促進攝食中樞作用的肽類激素，可通過腦-腸軸間的神經內分泌網絡參與調節(jié)攝食及胃腸功能。

2.1 AG促進攝食及胃腸動力下丘腦弓狀核（ARC）是重要的攝食調節(jié)中樞，其內側NPY/AgRP 為促食欲神經元，外側POMC/CART 為抑制食欲神經元，AG 可以直接通過血-腦屏障，激活NPY/AgRP 神經元，同時抑制POMC 神經元活性[13]。另一方面，AG與外周GHSR 1a 結合，經迷走神經傳入纖維，激活NPY/AgRP 神經元。AG/DAG 升高的Prader-Willi綜合征患者，與AG/DAG 正常的患者相比，表現出明顯的食欲亢進和體重增加[14]，也說明了AG 在攝食中的正向作用。

目前認為消化間期移行復合運動的聚集性強收縮期（MMC Ⅲ期）對清除胃腸道分泌物及下一餐起重要作用。研究發(fā)現AG 可誘導禁食狀態(tài)大鼠胃竇和十二指腸的MMC Ⅲ期樣收縮，并增加胃竇運動指數百分比（MI），也可誘導健康人胃MMC Ⅲ期運動和胃內固體的排空[15]。AG 通過中樞和外周兩條途徑發(fā)揮促胃腸動力作用[16]：①迷走神經-迷走神經反射：AG 結合并激活外周GHSR 1a，將信號經迷走神經傳入纖維傳遞給孤束核（NTS），從NTS得到的信息投射到ARC，激活NPY 神經元，ARC發(fā)出的信號最終通過迷走神經傳出纖維傳遞到迷走神經背側運動核（DVC），并在胃腸道內誘發(fā)快速運動活動；②中樞途徑：AG 直接通過血-腦屏障激活NPY 神經元發(fā)揮促胃排空作用。中樞神經系統(tǒng)NPY Y2 和Y4 受體激動劑可誘導喂養(yǎng)狀態(tài)下大鼠十二指腸MMC Ⅲ期樣收縮，推測NPY Y2 和/或Y4 受體可能參與上消化道運動，介導AG 的促胃十二指腸運動過程[17]。

2.2 DAG 抑制攝食及胃腸動力DAG 早期被認為是AG 的預制體或脫環(huán)產物，不具有內分泌活性[5]，后續(xù)研究發(fā)現DAG 具有調節(jié)細胞增殖和脂肪生成的作用[10]。隨著研究的進一步深入，越來越多實驗證實DAG 誘導的能量平衡與AG 相反，具有抑制攝食和胃動力的作用。Chen 等[18]研究發(fā)現，中樞和外周注射DAG 能顯著減少禁食狀態(tài)下小鼠的攝食量及延緩胃排空，并以自由活動的清醒大鼠為模型，研究腹腔注射對攝食的影響，以及腦室內和靜脈注射DAG 對胃十二指腸運動的影響，結果發(fā)現腹腔注射DAG 可減少大鼠食物攝取，腦室內注射和靜脈注射DAG 均能阻斷胃竇的快速運動，而對十二指腸運動則無影響；已知禁食狀態(tài)下喂食ACTH 釋放因子（CRF）會干擾禁食運動活性，在此基礎上，給自由活動的清醒大鼠腦室內注射選擇性CRF-2 受體拮抗劑，可完全拮抗靜脈注射DAG 引起的胃動力改變，而腦室內注射CRF-1 受體拮抗劑無明顯作用，提示外周血中的DAG 可能是通過直接穿過血-腦屏障并激活腦內CRF-2 受體來發(fā)揮抑制攝食及胃動力作用。

2.3 促進胃酸分泌機體胃酸分泌是由神經、體液等多種因素中的泌酸刺激因子及抑制因子之間協(xié)同作用的結果，多種胃腸激素參與調節(jié)胃酸分泌。Masuda 等[19]研究發(fā)現Ghrelin （0.8～20.0μg/kg）可刺激大鼠胃酸分泌呈劑量依賴性增加，注射阿托品及切斷雙側頸部迷走神經可拮抗Ghrelin 誘導的胃酸分泌，注射組胺無阻斷作用，表明迷走神經可能介導Ghrelin 外周調節(jié)胃酸分泌，而組胺不參與這一過程。然而，Yakabi 等[20]研究發(fā)現法莫替丁可完全抑制Ghrelin 誘導的胃酸分泌，提示迷走神經和組胺均參與Ghrelin 的促胃酸分泌機制。

2.4 保護胃腸黏膜研究發(fā)現，Ghrelin 可通過部分調節(jié)細胞增殖，促進上皮細胞再生，修復阿霉素誘導的小鼠胃腸道黏膜損傷[21]。Mogami 等[22]研究報道Ghrelin 可以促進修復由壓力、幽門螺桿菌感染及其他因素引起的胃粘膜損傷，血漿Ghrelin 水平的顯著降低可能是胃缺血和再灌注后攝食量減少的原因。Brzozowski 等[23]發(fā)現Ghrelin 可以改善局部血流、NO 濃度、GAS 水平以及CGRP mRNA 的表達，減輕由乙醇和應激引起的胃黏膜損傷，這種保護作用由迷走神經、NO 系統(tǒng)、CGRP 介導。Ghrelin 可降低半胱胺誘發(fā)十二指腸潰瘍粘膜的白介素-1β和丙二醛濃度，同時改善局部血流，促進DNA 合成以及增強超氧化物歧化酶活性，促進潰瘍愈合[24]。

3 Ghrelin 與FD 的關系

Ghrelin 與FD 的關系尚無確切定論。已知人體編碼Ghrelin 基因具有多樣性，目前發(fā)現已有300多個編碼或非編碼區(qū)單核苷酸多態(tài)性，結合Ghrelin的遺傳多樣性和FD 表型，Ando 等[25]發(fā)現，編碼成熟Ghrelin 的Leu72Met 基因型與血漿AG 水平低呈顯著的獨立相關性，然而這種相關性在后續(xù)研究幽門螺桿菌陰性FD 患者中未能得到證實[26]。另一項研究顯示，PDS 患者中編碼Ghrelin 的rs42451 AA基因型以及A 等位基因較對照組表達更為頻繁[27]。Kim 等[28]認為FD 患者與健康人的空腹AG 水平無明顯差異。而Kazemi 等[29]研究顯示，FD 患者循環(huán)總Ghrelin 水平顯著高于對照組。Takamori 等[30]發(fā)現餐前及餐后血漿AG 水平的異常與FD 患者出現的特定癥狀相關：空腹血漿AG 水平較高的FD患者上腹部疼痛較少，而餐后血漿AG 水平降低與早期飽腹感評分相關，這可能是由于空腹狀態(tài)下較高水平的AG 具有保護胃黏膜的作用，而餐后AG水平下降則干擾了這一反射。Choi 等[31]報道，血漿AG 水平在FD 中可能存在性別差異，男性患者AG 水平較對照組顯著降低，而女性患者不存在這種差異，提示女性可能存在其他發(fā)病機制。Shindo等[32]報道PDS 患者血AG 水平明顯低于對照組，而EPS、PDS 患者及健康志愿者中的DAG 水平沒有顯著差異，并發(fā)現PDS 患者血漿AG 水平與診斷標記物Tmax（胃最大排泄時間）呈顯著負相關，推測胃排空和血漿AG 水平可能有助于診斷PDS。

4 Ghrelin 類似物在FD 治療中的前景

由于AG 強大的促胃動力功能，使其成為治療胃動力障礙的研究熱點，但其半衰期短且血漿不穩(wěn)定，因此具有延長活性的小分子物質Ghrelin 類似物—GHSR 激動劑，成為目前用于治療上消化道運動障礙藥物的有力選擇。目前已知的GHSR 激動劑包括ulimorelin （TZP-101）、Relamorelin（RM-131）、TZP-102、EX-1314、EX-1315、Ipamorelin、GHRP-6 等，RM-131 是一種五肽GHSR 激動劑，Lembo 等[33]的雙盲試驗顯示RM-131 能顯著改善糖尿病胃輕癱患者的癥狀。一項隨機臨床試驗顯示，TZP-101 可以減輕糖尿病胃輕癱患者的癥狀，包括惡心和嘔吐[34]，GHSR 激動劑可能是胃腸動力障礙的有效治療選擇。據報道，持續(xù)2 周每天兩次向FD 患者輸注AG（3μg/kg），增加了FD 患者每日攝入量和饑餓感，且能增加消化不良患者的攝食量及主觀食欲[35]。Ghrelin 與FD 的相關性有待研究進一步證實，鑒于其在胃腸道中的多種生理功能，推測Ghrelin 類似物在FD 治療方面具有巨大潛力。