苑兵艦徐晨陽劉紅林

河南大學淮河醫(yī)院 神經外科，河南 開封475000

腦靜脈竇血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis，CVST)是由多種原因導致腦靜脈血回流障礙為特征的神經科疾病，發(fā)病率極低，約占腦卒中的0.5%～1%，以中青年患者高發(fā)[1-4]。女性較男性好發(fā)，發(fā)病率約為男性的3倍[5]。CVST 臨床表現(xiàn)無特異性，發(fā)病隱匿，非常容易漏診或誤診，重癥患者致殘率及致死率極高[1，6]。近年來，隨著診斷手段的進展和普及，診斷意識的提高，治療方法的多樣化，致殘率及致死率明顯下降。因此早發(fā)現(xiàn)，早治療至關重要。本文對近期閱讀有關腦靜脈竇血栓形成治療的相關文獻對腦靜脈竇血栓形成的治療進展進行綜述，以提高對腦靜脈竇血栓形成后靜脈竇再通治療的認識。

1 系統(tǒng)抗凝治療

抗凝治療可以降低全身血液的高凝狀態(tài)，預防血栓的繼續(xù)形成和血栓擴大，促進靜脈竇周圍皮層靜脈的側枝代償，增加靜脈回流血量，從而降低靜脈竇內壓力，間接降低顱內壓，改善臨床癥狀，促進神經功能恢復[7]。故抗凝治療已成為國內外臨床一線治療方式[8]。目前國內外研究均證實，抗凝治療靜脈竇血栓是安全、有效的，美國一項隨機試驗，將普通肝素和安慰劑進行對照試驗，肝素組將活化部分凝血酶原時間調整為治療前的2倍，該實驗計劃納入60例病例，但納入20例病例后就提前終止了實驗，因為實驗組效果顯著優(yōu)于對照組，對照組致殘率及死亡率顯著高于實驗組[9]?？鼓委煹挠行缘靡则炞C，并深入臨床。國內關于22例靜脈竇血栓的回顧性臨床研究，確診的病例均給予低分子肝素和華法林治療，15例癥狀消失，5例病情好轉，1例因為嚴重腦出血死亡[10]?？鼓委熾m然對靜脈竇血栓的治療有效，但仍有部分病人病情惡化，甚至死亡。國內的另一項研究證明，抗凝治療過程中仍有9%～13%的患者出現(xiàn)惡化[11]。因為抗凝治療預防新血栓形成的效果較好，而對已形成的血栓效果較差[12]。長節(jié)段靜脈竇血栓或者側枝代償較差的病人，抗凝藥物很難到達血栓部位，長期的高顱壓導致難以逆轉的腦損傷。故抗凝治療更適合于血栓形成時間較短，靜脈竇阻塞較輕，血栓無明顯機化，全身狀況較好的輕癥患者[13]。而對于已經并發(fā)出血的CVST 患者，也不要抵觸抗凝藥物的應用，因為抗凝治療不會加重原有出血情況，美國卒中協(xié)會腦靜脈竇血栓形成診斷和管理指南指出，CVST 抗凝治療加重出血的概率極低[14]。靜脈竇血栓的出血常常為靜脈性出血，由于靜脈壓力較高所致，抗凝治療可以加速靜脈竇再通和側枝代償形成，降低靜脈壓，以達到預防出血和減少靜脈性出血的目的。常用的抗凝藥物有低分子肝素和普通肝素，一項多中心研究表明，低分子肝素治療CVST 較普通肝素并發(fā)癥發(fā)生率低，預后好[15]。2周病情穩(wěn)定后可改用口服抗凝藥，如華法林等，對于病因明確且臨床癥狀改善的患者，華法林使用3月后可以停藥，對于病因不明的CVST 患者可服用華法林6～12 月，對于復發(fā)性CVST 患者可考慮終身抗凝治療[16]。新型抗凝藥物利伐沙班、達比加群等，治療CVST 抗凝效果滿意，但均為小樣本實驗，缺乏多中心研究去證實。

2 接觸溶栓

抗凝治療隨為CVST 一線治療，但對于已經形成的血栓及機化的血栓無溶解作用，仍有較多病例出現(xiàn)病情進展。溶栓治療可提高靜脈竇再通率，降低患者致殘率和死亡率[17]。全身靜脈溶栓治療主要是通過激活纖溶酶原系統(tǒng)，從而起到改善循環(huán)，溶解血栓的作用，缺點是藥物分布于全身，溶栓藥物用量較大，易造成顱內或全身其他部位出血，但藥物與血栓有效接觸少，不能有效、快速溶解血栓，臨床上已經很少使用此種方法治療CVST[18]。

局部接觸溶栓是將導管直接放置在靜脈竇血栓位置，溶栓藥物直接作用于血栓，放置導管的過程也是機械碎栓的過程，使血栓體積縮小，增加溶栓藥物的接觸面積，顯著提高再通率。Ferro等關于介入治療CVST 的系統(tǒng)性綜述中關于接觸溶栓的分析，69%患者靜脈竇完全再通，26.3%患者部分再通，長期隨訪76%患者完全恢復至正常水平或有輕微癥狀，9.6%患者有中等程度癥狀，1.2%患者臨床癥狀較重，13.2%患者死亡[1]。接觸溶栓治療最爭議的還是是否會增加顱內出血風險[19]。沈靜等對文獻資料分析發(fā)現(xiàn)，44例(2%)既往有顱內出血的患者中，僅有1例患者發(fā)生局部溶栓后再出血，提示對于有出血病史的患者局部溶栓治療是安全的[20]。但對于合并出血性腦梗死可能進展為腦疝的患者不能從溶栓治療中獲益[21]。

接觸溶栓時，國外推薦起始劑量為尿激酶10～60萬U 靜脈團注，后改為8～12萬U/h持續(xù)輸注，rt-Pa起始量1～5 mg團注，后改為1～2 mg/h持續(xù)輸注[22]。國內建議，尿激酶50～150 萬U/d，持續(xù)輸注，持續(xù)3～7 d，具體時間根據(jù)臨床癥狀是否緩解、影像學是否證實靜脈竇基本通暢來確定[16]。

3 機械取栓

接觸性溶栓具有時間長，風險高的特點，對于重癥患者及急癥患者，則要求快速開通靜脈竇，降低顱內壓，減小腦疝的風險，新的有效的再通方法在臨床中得到嘗試。像球囊取栓、AngioJet 設備取栓、Merci裝置取栓、支架取栓等機械取栓方法逐漸應用于臨床。

球囊取栓適用于血栓形成早期，血栓成松軟狀態(tài)，擴張的球囊回撤過程中，不僅可以拉出血栓，還可以擴張局限性狹窄的靜脈竇，從而改善血流，降低顱內壓，但是球囊取栓容易使血栓脫落造成肺栓塞，或者推擠至皮層靜脈加重病情[23]。為了減少肺栓塞的發(fā)生，需要切開頸內靜脈取栓，得不償失。AngioJet設備治療CVST 患者靜脈竇再通率55%，但完全再通較為困難，并且設備難以控制，存在很大的不確定性，并發(fā)癥發(fā)生率較高，故臨床上已較少使用[24-26]。Merci裝置風險更高，主要是容易造成血管內皮損傷，甚至顱內出血，臨床上也較少使用[27]。Solitaire支架具有較好的可塑性及可控性，其整體閉環(huán)的特殊設計使其收放自如，在顱內靜脈竇取栓應用中表現(xiàn)良好，既可以清除竇內貼壁血栓，又可以切割血栓達到碎栓的目的以利于血栓與溶栓藥物接觸，從而恢復靜脈竇內血流通暢[23，28]。譚衍等人納入40例CVST 病人，隨機分為兩組，一組20 例病人單純抗凝治療，另一組20 例病人采用Solitaire AB支架取栓后抗凝治療，結果顯示，取栓組2例出現(xiàn)并發(fā)癥，單純抗凝組8例出現(xiàn)并發(fā)癥，取栓組預后明顯優(yōu)于單純抗凝組[29]。南方醫(yī)科大學何健研究29例CVST 合并顱內血腫的病人，其中14例采取抗凝、支架取栓聯(lián)合溶栓治療，15例單純抗凝治療，結果顯示支架取栓聯(lián)合局部溶栓能有效緩解臨床癥狀，僅入院時重度昏迷的患者預后不良[30]。陳光忠等對16例CVST 病人均采用Solitaire支架取栓聯(lián)合尿激酶溶栓，無一例出現(xiàn)并發(fā)癥，經過1到3年隨訪，無1 例復發(fā)，結果良好[31]。Solitaire支架作為取栓支架的中堅力量及其有效性、安全性已被廣為認可，但作者本人在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，單純Solitaire支架取栓治療CVST，很難僅靠取栓再通，尤其是負荷量較大的CVST，必須聯(lián)合接觸溶栓治療，但可以明顯縮短溶栓時間，減輕病人痛苦，降低并發(fā)癥發(fā)生率。而重癥患者，尤其是有腦疝風險的患者取栓后依然預后不良。

機械取栓雖然可以改善患者的臨床預后，但機械取栓是一種有創(chuàng)操作，靜脈竇管壁較薄，缺乏彈性肌層，操作過程中有穿透靜脈竇壁的情況，導致醫(yī)源性出血。目前，機械取栓治療CVST 的安全性及有效性研究都是一些小樣本研究，還需要大樣本多中心研究去證實。由于CVST 發(fā)病率極低，大樣本多中心研究往往很難實現(xiàn)。

4 導管抽栓

遠端通路導管抽吸血栓是近幾年在腦動脈栓塞中比較流行的機械再通方法，最近在CVST 中的應用也逐漸盛行。但是最早應用于血栓抽吸的裝置是Penumbra血栓抽吸系統(tǒng)。關于Penumbra血栓抽吸系統(tǒng)研究較少，一項報道指出，4 例病人采用Penumbra血栓抽吸系統(tǒng)抽栓治療，其中3 例恢復良好[32]。操作的復雜性、有創(chuàng)性、高風險，同單純抗凝一樣的預后，導致Penumbra血栓抽吸系統(tǒng)很快推出CVST 的治療。隨著介入器械的發(fā)展，Navien、Catalyst、SOofia等遠端通路導管開始應用于CVST 的血栓抽吸。最新的多中心研究納入16例病人，采用大口徑灌注導管抽栓加抗凝治療，結果顯示平均再通時間縮短至1.5天，無出血并發(fā)癥，結果安全可靠[33]。國內張坤等人使用Navien抽吸聯(lián)合溶栓及抗凝治療治療一例大負荷血栓的病例，也取得良好預后，并通過復習文獻指出，CVST 抽栓治療是一種新的、安全、可靠的血管內治療方法[34]。隨著新的更好的遠端通路導管，甚至是球囊中間導管應用于臨床，未來導管抽栓將在CVST 的治療中普及。導管抽栓可見既能減少對血管內膜的損傷，降低出血并發(fā)癥，又可以減少肺栓塞的發(fā)生率，降低死亡率。

5 支架成型術

支架靜脈竇成型術常用于CVST 慢性期靜脈竇狹窄，顱高壓的患者。是抗凝治療、接觸溶栓、機械取栓等血管內治療無效后的有效終極手段[35]。靜脈竇內置入支架后很容易形成血栓，需要長期口服抗血小板聚集及抗凝藥物，并且存在再狹窄的可能性，故只有在確定顱高壓的情況下行靜脈竇支架成型術治療[31]。當今還沒有專門用于靜脈竇的支架產品，文獻報道的靜脈竇支架均是頸動脈支架，頸動脈支架順應性差，到位及其困難，對手術醫(yī)生的要求很高，這也是很少有文獻報道靜脈竇支架植入治療靜脈竇血栓的原因。

6 總結

隨著醫(yī)學技術的日新月異，CVST 的治療方法越來越完善，但抗凝治療仍應作為CVST 臨床一線治療[8]。對于抗凝治療病情進展或者重癥患者局部接觸溶栓、機械取栓及導管抽栓等血管內治療方法都應該積極應用。雖然血管內治療缺少多中心大樣本臨床試驗，但目前的結果已經可以證明其有效性和安全性。對于一些重癥患者或有腦疝形成風險的患者，經過以上治療方案，仍有較高的致殘率及死亡率。