暢曉元，劉 巖，來學(xué)民

0 引言

大皰性類天皰瘡(Bullous pemphigoid，BP)是自身免疫性表皮下大皰性皮膚病，好發(fā)于中老年人，常伴發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，年發(fā)病率為0.25～4.28/10 萬，發(fā)病后首年死亡率高達6%～41%[1]。研究顯示，維生素D缺乏與特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、白癜風(fēng)、銀屑病、皮膚腫瘤等相關(guān)。本研究對我院2018年3月至2019年5月收治的50例BP患者的血清25-(OH)D水平進行檢測，并對其相關(guān)因素作初步分析，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料和方法

1.1 研究對象 2018年3月至2019年5月于我院皮膚科病房收治的首次發(fā)病的50例患者納入觀察組，選取同時期入院的年齡和性別相匹配的帶狀皰疹患者48例作為對照組。各組患者均獲得本人同意并簽署知情同意書。入選標(biāo)準(zhǔn):符合第4 版《中國臨床皮膚病學(xué)》BP診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)組織病理學(xué)(直接免疫熒光)或血清BP 180/BP 230抗體陽性。排除標(biāo)準(zhǔn):①近3個月內(nèi)曾使用過糖皮質(zhì)激素、維生素D、鈣劑者;②伴有甲狀腺/甲狀旁腺功能異常、嚴(yán)重糖尿病、慢性腎病、肝病者。

1.2 方法 兩組空腹采靜脈血5 ml，經(jīng)離心后取血清，采用化學(xué)發(fā)光法檢測25-(OH)D水平，同時測定肝功能，血常規(guī)，血清鈣、磷、鎂及堿性磷酸酶水平。25-(OH)D水平參考值范圍:<10.00 ng/ml 為缺乏，10～20 ng/ml為不足，≥30.00 ng/ml 為正常。記錄觀察組患者的BPDAI評分[2-3]、神經(jīng)系統(tǒng)合并癥、嗜酸粒細胞計數(shù)[參考值范圍(0.02～0.52)×109/L]。BPDAI皮膚及黏膜損害評分標(biāo)準(zhǔn)見表1。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 觀察組50例，發(fā)病年齡43～98歲，平均(73.9±10.7)歲。男27例，平均(74.8±9.1)歲；女23例，平均(72.9±12.4)歲。對照組48例，年齡46～96歲，平均(72.7±11.4)歲。男28例，平均(74.6±11.8)歲；女20例，平均(70.1±10.5)歲。兩組性別構(gòu)成、平均年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 兩組檢驗結(jié)果比較 觀察組血清25-(OH)D水平、血清鈣、白蛋白低于對照組(P<0.05)。觀察組嗜酸性粒細胞計數(shù)升高者19例[(0.57～12.10)×109/L],對照組嗜酸性粒細胞計數(shù)升高者3例[(0.61～5.94)×109/L]，觀察組嗜酸性粒細胞計數(shù)高于對照組(P<0.05)。兩組堿性磷酸酶水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3 觀察組患者性別、年齡及神經(jīng)系統(tǒng)合并癥對血清25-(OH)D水平的影響 觀察組中,患者血清25-(OH)D水平男性患者與女性患者比較、年齡<80歲的患者與≥80歲的患者相比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。觀察組中10例伴腦梗死，1例伴腦出血，3例伴帕金森病，2例伴老年性癡呆。有神經(jīng)系統(tǒng)合并癥的患者血清25-(OH)D水平明顯低于無神經(jīng)系統(tǒng)合并癥的患者(P<0.05)。見表3。

表1 BPDAI皮膚及黏膜損害評分標(biāo)準(zhǔn)

注：BPDAI評分由3個部分組成:①皮膚損害包括頭、頸、胸、左臂、右臂、雙手、腹部、生殖器、背/臀、左腿、右腿、雙腳共12個部位，總分0～240 分;黏膜損害包括眼、鼻、頰黏膜、硬腭、軟腭、上齒齦、下齒齦、舌、舌下、唇黏膜、咽后壁、肛門生殖器共12個部位，總分0～120分。②損害評分:上述12個皮膚部位是否存在已愈合皮損的色素沉著或紅斑，“無”計0 分，“有”計1 分，總分0～12 分。③主觀瘙癢程度評分:采用視覺模擬評分法評估患者過去24 h、1 周、1 個月的瘙癢程度，每項10 分，相加后總分0～30分

表2 兩組患者檢驗結(jié)果比較

注：*采用Mann-Whitney U 檢驗

表3 性別、年齡及神經(jīng)系統(tǒng)合并癥對25-(OH)D水平的影響

2.4 觀察組患者血清25-(OH)D水平與BPDAI評分及其他化驗指標(biāo)的相關(guān)性分析 觀察組患者BPDAI評分35～125分，平均(74.0±24.9)分。Pearson相關(guān)分析提示BP患者血清25-(OH)D水平和BPDAI評分呈負相關(guān)(r=-0.49,P<0.01)，與血清白蛋白水平呈正相關(guān)(r=0.32,P<0.05)。BP患者血清25-(OH)D水平與血清鈣、堿性磷酸酶、嗜酸粒細胞計數(shù)不相關(guān)。見表4。

表4 血清25-(OH)D水平與BPDAI評分及化驗指標(biāo)的相關(guān)性

注：*嗜酸性粒細胞計數(shù)不符合正態(tài)分布，采用Spearman秩相關(guān)分析

3 討論

BP的發(fā)病機制仍不十分清楚，目前認(rèn)為是在遺傳易感性基礎(chǔ)上，由于某些觸發(fā)因素的影響(藥物、病毒感染、紫外線、X線照射等)，改變了基膜帶蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，暴露半橋粒結(jié)構(gòu)蛋白BP 230和BP 180，致敏B淋巴細胞產(chǎn)生自身抗體，自身抗體與抗原結(jié)合后激活補體途徑及炎癥信號因子，引起炎癥反應(yīng)，損傷真皮表皮間的連接蛋白，形成皮下水皰[4]。

維生素D來源于食物和皮膚接受紫外線的自身合成，經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為25-(OH)D，然后在腎臟活化為1，25-(OH)2D3，與全身各器官組織細胞中的維生素D受體結(jié)合，發(fā)揮調(diào)節(jié)鈣磷代謝和調(diào)控細胞增殖分化作用。25-(OH)D作為維生素D的中間代謝產(chǎn)物，在循環(huán)中含量最高且最穩(wěn)定，可代表體內(nèi)維生素D的水平。維生素D通過多種機制參與調(diào)節(jié)細胞免疫和體液免疫:①抑制單核細胞向樹突狀細胞(DCs)分化，阻止DCs成熟，減少白細胞介素(IL)-12、IL-23的表達，誘導(dǎo)免疫耐受[5];②抑制CD4細胞向輔助性淋巴細胞Th2分化，下調(diào)Th1細胞分泌IL-2 和IFN-γ，抑制炎癥反應(yīng)[6];③抑制B細胞分化，促進B細胞凋亡， 減少免疫球蛋白生成[7]。已有研究顯示，維生素D缺乏與特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、白癜風(fēng)、銀屑病、皮膚腫瘤等多種皮膚病相關(guān)[8]。

王文氫等[9]分析了122例BP患者，住院期間29.53%出現(xiàn)低鈣血癥。本研究中，BP患者血鈣低于對照組，在相關(guān)分析中維生素D水平與血鈣無明顯相關(guān)性，表明除維生素D缺乏外，可能存在其他影響因素導(dǎo)致血鈣降低，如進食不佳、細胞膜功能障礙導(dǎo)致鈣內(nèi)流等。

劉穎等[10]回顧分析了80例BP患者的病歷，發(fā)現(xiàn)其低白蛋白血癥發(fā)生率達47.5%，認(rèn)為低白蛋白血癥與住院時間延長有關(guān)。楊利蓉等[11]報道，低白蛋白血癥可能與BP不良預(yù)后有關(guān)。本研究中，BP患者低白蛋白血癥(<30 g/L)發(fā)生率為34%(17/80)，高于對照組，并且維生素D水平與白蛋白水平相關(guān)，與上述文獻報道相符。

嗜酸粒細胞增多在BP患者中常見，劉穎等[10]報道其發(fā)生率可達48.36%，陳君等[12]研究發(fā)現(xiàn)，嗜酸性粒細胞百分比與BP 180抗體滴度呈正相關(guān)。本研究中，BP患者嗜酸性粒細胞計數(shù)升高者占38%(19/50)，與上述研究相符，但嗜酸粒細胞計數(shù)與BPDAI評分不相關(guān)，可能是由于本研究采用的評價指標(biāo)不同造成的。多項研究證實，維生素D缺乏與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如腦血管病、阿爾茨海默癥、帕金森病、多發(fā)性硬化癥存在關(guān)聯(lián)[13-14]。BP患者經(jīng)常伴發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，一項國外研究報道其發(fā)生率約為33.5%，推測與中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變導(dǎo)致BPAg1抗原表位暴露有關(guān)[15]。本研究中32%BP患者合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，與上述研究符合。合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的BP患者維生素D水平低于無中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者，提示維生素D缺乏對這兩種疾病有共同作用。

維生素D缺乏在老年人中很常見，一項基于社區(qū)老年女性人群的研究顯示，維生素D缺乏占12.8%，維生素D 不足占59.0%[16]，而本研究中，觀察組維生素D缺乏占32%(16/50)，不足占20%(10/50)，且維生素D水平低于對照組，提示BP患者中維生素D缺乏較一般人群更為嚴(yán)重。由于維生素D對于正常皮膚免疫穩(wěn)態(tài)具有保護作用，維生素D缺乏可能是促進BP發(fā)生的因素之一。Marzano等[17]研究發(fā)現(xiàn)，BP患者25-(OH)D缺乏和椎體骨折的發(fā)生率高于對照組， 25-(OH)D水平與疾病嚴(yán)重程度評分(自身免疫性大皰性皮膚病嚴(yán)重程度評分，ABSIS)呈負相關(guān)，與本研究結(jié)論一致。而在另一個小樣本研究中(病例12例，對照32例)，認(rèn)為BP患者維生素D水平與正常老年人無差異[18]，可能與樣本量過小并且老年人群中維生素D缺乏者比例較高有關(guān)。

本研究由于樣本量不足，未能對維生素D水平進行分層，進一步分析不同維生素D水平患者臨床和其他化驗指標(biāo)的特點;未能同時檢測白介素、腫瘤壞死因子、T細胞亞群等免疫指標(biāo);本研究屬橫斷面研究，沒有對患者預(yù)后進行分析。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，BP患者血清25-(OH)D水平降低，尤其伴有神經(jīng)系統(tǒng)合并癥的患者血清25-(OH)D水平下降更多見；25-(OH)D水平與BP病情嚴(yán)重程度呈負相關(guān)，與血清白蛋白水平呈正相關(guān)。目前仍不清楚維生素D缺乏究竟是BP的病因還是繼發(fā)的結(jié)果，補充維生素D對疾病是否有治療作用也存在爭議。筆者建議應(yīng)重視BP患者伴有的維生素D缺乏，在激素治療同時注意補充維生素D，在今后的研究中擴大樣本量進行驗證。