文 陳廣晶 王小楠
BGB-3111被批準(zhǔn)在美國(guó)上市,改寫了中國(guó)抗癌藥長(zhǎng)期以來(lái)“只進(jìn)不出”的局面,實(shí)現(xiàn)了“零的突破”
BGB-3111是在2013年1月出生的。在實(shí)驗(yàn)室里一起被創(chuàng)造出來(lái)的還有數(shù)千個(gè)其他化合物,3111的編號(hào)意味著它是第3111個(gè)。實(shí)驗(yàn)室在京郊的昌平區(qū),遠(yuǎn)離寸土寸金的北京市中心,研究員們?nèi)绻I最近的樓盤,可以走路上班,一平米3萬(wàn)出頭,北京的房本,武漢的房?jī)r(jià)。
6年后,距離昌平11200多公里的華盛頓,一家百吉餅店的隔壁,BGB-3111被蓋了戳。蓋戳的是FDA,作為美國(guó)食品、藥品的看門人,F(xiàn)DA批準(zhǔn)BGB-3111在美國(guó)上市,進(jìn)入美國(guó)癌癥病人的體內(nèi)。
這意味著,中國(guó)第一個(gè)本土自主研發(fā)抗癌藥獲批在美國(guó)上市。專家們?cè)u(píng)論說(shuō),它改寫了中國(guó)抗癌藥長(zhǎng)期以來(lái)“只進(jìn)不出”的局面,實(shí)現(xiàn)了“零的突破”。
消息確認(rèn)的時(shí)候是北京時(shí)間2019年11月15日凌晨。得到信兒的時(shí)候,等了好幾天的吳曉濱嘿嘿一笑,琢磨著終于從昌平走向了世界,勾著頭馬上開始群發(fā)消息。
成立9年以來(lái),這位總裁的公司百濟(jì)神州一直在燒錢,沒(méi)有任何一款自研新藥上市,最近四年公司凈虧損已達(dá)14.46億美元。
一個(gè)突破背后,是一個(gè)時(shí)代的更迭、一群人的奮起直追,和430萬(wàn)中國(guó)癌癥病人的血淚辛酸。
2010年,已經(jīng)回國(guó)創(chuàng)業(yè)7年的海歸王曉東請(qǐng)北京“三無(wú)人員”歐雷強(qiáng)吃了一頓飯。
此前,有投資人找到王曉東,希望他去最負(fù)盛名的美國(guó)生物醫(yī)藥創(chuàng)新谷之一,舊金山灣區(qū)創(chuàng)業(yè),同時(shí)還帶來(lái)了一個(gè)消息:歐雷強(qiáng)剛剛把公司賣了。
美國(guó)人歐雷強(qiáng)是個(gè)中國(guó)通。2003年,他在北京創(chuàng)辦了保諾(Bio-Duro)生物科技公司,與王曉東創(chuàng)辦的北京生命科學(xué)研究所在同一個(gè)園區(qū),兩人早就認(rèn)識(shí)。后來(lái),歐雷強(qiáng)賣了保諾,手握8000萬(wàn)美元逛蕩。
這次約飯,是王曉東想拉他入伙,一起去舊金山灣區(qū)。
無(wú)房、無(wú)家、無(wú)業(yè)的歐雷強(qiáng)卻不想回美國(guó)。他當(dāng)即表示,中國(guó)的醫(yī)藥市場(chǎng)是個(gè)金礦,創(chuàng)業(yè)還是得在中國(guó),而且要做就做抗癌藥。這與王曉東最初的設(shè)想完全不同,但歐雷強(qiáng)說(shuō)服了他。
很快,新公司百濟(jì)神州注冊(cè)成功,主營(yíng)業(yè)務(wù)就是抗癌藥的研發(fā)。
那是2011年,中國(guó)已經(jīng)成為僅次于美國(guó)的全球第二大市場(chǎng),每一天都有7500個(gè)中國(guó)人死于癌癥,但由于歷史累積的研發(fā)實(shí)力差距,430萬(wàn)中國(guó)癌癥患者用藥90%依賴進(jìn)口。
一大批王曉東、歐雷強(qiáng)類似的海歸、創(chuàng)業(yè)者們身處浪潮,已經(jīng)嗅到了春天的味道。2010年前后,一大批以創(chuàng)新而非仿制為目標(biāo)的藥企在中國(guó)萌芽,包括康希諾生物、亞盛醫(yī)藥、君實(shí)生物、信達(dá)生物、歌禮生物等。“立足中國(guó),放眼世界”幾乎是這些公司共同的定位。
但是,對(duì)中國(guó)市場(chǎng)非常有信心的百濟(jì)神州,在2014年準(zhǔn)備做1期臨床試驗(yàn)的時(shí)候,還是選擇去澳大利亞。
因?yàn)楫?dāng)時(shí)中國(guó)的藥品審評(píng)審批速度實(shí)在太慢。據(jù)中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會(huì)名譽(yù)會(huì)長(zhǎng)于明德回憶,那時(shí)候,僅藥品審評(píng)審批前的排隊(duì),平均就要34個(gè)月,一個(gè)創(chuàng)新藥要想獲批,沒(méi)有八九年根本下不來(lái)。
這不僅造成了藥品申請(qǐng)積壓(高峰時(shí)超過(guò)2萬(wàn)件),也壓抑了創(chuàng)新力,市場(chǎng)長(zhǎng)期被仿制藥占據(jù),已獲批的17萬(wàn)個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)中,90%以上是仿制藥。
癌癥的治療更是90%以上依靠進(jìn)口藥,進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)的時(shí)間也要比周邊國(guó)家、地區(qū)平均晚5到7年。由于缺少競(jìng)品,這些藥在中國(guó)的價(jià)格也往往高于全球的平均水平。
比如諾華的“格列衛(wèi)”,也就是《我不是藥神》里“格列寧”的原型,2002年在中國(guó)獲批上市后,每盒的價(jià)格是2.35萬(wàn)至2.58萬(wàn)元,病人一個(gè)月需要吃兩盒。這個(gè)價(jià)格,是美國(guó)、澳大利亞、韓國(guó)等市場(chǎng)的兩到三倍。
為了解決這種窘境,中國(guó)進(jìn)行了一系列圍繞提高藥品質(zhì)量、提高上市速度、鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新的改革措施。
現(xiàn)在看來(lái),效果初顯,不僅注冊(cè)審批積壓?jiǎn)栴}解決了,新藥上市的數(shù)量也大大增加。
根據(jù)GBI Health發(fā)布的《2017年新藥審評(píng)總結(jié)》,2013年至2017年,在中國(guó)獲批上市的化藥創(chuàng)新藥一直是個(gè)位數(shù),分別是5個(gè)、3個(gè)、2個(gè)、2個(gè)、8個(gè)。2018年,一舉增至24個(gè)。
從2010年到2018年,改變的不僅是政策,還有時(shí)間本身——以10年為單位的新藥研發(fā)周期,已經(jīng)走到了收獲季節(jié)。
特別是,中國(guó)藥走向歐美市場(chǎng)的第一槍打響了。
BGB-3111被命名為澤布替尼,可以抑制細(xì)胞增殖或者惡性增生,適用于淋巴瘤里兇險(xiǎn)程度很高的套細(xì)胞淋巴瘤,以及慢性淋巴細(xì)胞白血病等。
在澤布替尼之前,已有兩款競(jìng)品上市,都來(lái)自國(guó)際制藥大廠。2013年11月,強(qiáng)生和艾伯維聯(lián)手打造的依魯替尼獲批上市,臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,用藥的患者中,有21%得到完全緩解。
這里面的完全緩解,就是說(shuō)淋巴瘤表現(xiàn)均消失,也就是通常認(rèn)為的治愈。
要知道,套細(xì)胞淋巴瘤通常確診的時(shí)候,癌細(xì)胞已經(jīng)擴(kuò)散至淋巴結(jié)、骨髓以及其他器官了,是出了名的兇險(xiǎn)難治,生存期普遍在兩年左右,能達(dá)到“完全緩解”效果的藥少之又少。
因此,依魯替尼曾經(jīng)四次獲得美國(guó)FDA“突破性藥物”認(rèn)定,2015年還獲得了“蓋倫獎(jiǎng)”最佳藥物獎(jiǎng),這是藥物研發(fā)領(lǐng)域的最高榮譽(yù)。此后,該藥在市場(chǎng)上迅速占據(jù)主導(dǎo)地位,全球年銷售額超過(guò)60億美元。
而百濟(jì)神州的澤布替尼,其二期臨床結(jié)果顯示能達(dá)到59%的完全緩解,遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于依魯替尼的21%。
前述同期成立的那些中國(guó)本土創(chuàng)新藥企,也各有斬獲:君實(shí)生物、信達(dá)生物各有一款國(guó)產(chǎn)PD-1,這類藥物能激活人體自身免疫系統(tǒng),從而殺死癌細(xì)胞;歌禮的小分子丙肝治療用藥已獲批上市;亞盛醫(yī)藥號(hào)稱三代“格列衛(wèi)”也即將提交上市申請(qǐng)。
擁有自主創(chuàng)新藥品,也意味著擁有了定價(jià)權(quán)、議價(jià)權(quán)。
百濟(jì)神州成立的那一年還有一件大事:2003年成立的貝達(dá)藥業(yè),其自主研發(fā)的創(chuàng)新藥埃克替尼(商品名:凱美納)獲批上市了。
這是中國(guó)第一個(gè)有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗癌藥,用于肺癌治療。此前,這類病人只能依賴英國(guó)藥企阿斯利康的易瑞沙,和瑞士羅氏的特羅凱,二者月均費(fèi)用分別在1.65萬(wàn)元和1.98萬(wàn)元,一粒藥價(jià)堪比一克黃金。
國(guó)產(chǎn)自主研發(fā)的凱美納上市以后,肺癌靶向藥月均費(fèi)用降低了30%至50%。在此基礎(chǔ)上,國(guó)家牽頭對(duì)藥品進(jìn)行醫(yī)保準(zhǔn)入談判,促使企業(yè)方幾度降價(jià)。最終,今年9月底剛結(jié)束的國(guó)家集中采購(gòu)中,易瑞沙每盒價(jià)格已經(jīng)降到547元,月均費(fèi)用已經(jīng)降到了2000元左右,約為9年前的十分之一。
盤點(diǎn)一下中國(guó)本土藥企的排行榜,龍頭是恒瑞制藥,2018年?duì)I收174億元,凈利潤(rùn)40億元。而百濟(jì)神州的營(yíng)收是不到14億元,處于看不到恒瑞車尾燈的位置,凈利潤(rùn)就更沒(méi)法看,是-47億元。
但另一方面,股價(jià)卻很給力。澤布替尼通過(guò)FDA上市審批當(dāng)天,百濟(jì)神州在港股一路飆升。事實(shí)上,整個(gè)11月的股價(jià)都很好看,較之月初已累漲52%,較之一個(gè)月前幾乎翻倍。
在創(chuàng)辦至今的至少7輪融資中,百濟(jì)神州已從安進(jìn)、高瓴等處募集了至少50億美元,其中,高瓴資本全程7輪跟進(jìn)。
仙瞳資本合伙人劉牧龍表示,生物醫(yī)藥領(lǐng)域尤其是創(chuàng)新藥方面,國(guó)內(nèi)水平曾長(zhǎng)期滯后,如今資本的熱投,很大一部分是補(bǔ)課效應(yīng)。尋找標(biāo)的時(shí),核心藥物的水平和市場(chǎng)潛力是毫無(wú)疑問(wèn)的重點(diǎn)。
資本何其精明。吃瓜群眾看到的是連年凈虧損的報(bào)表,莊家們看到的是今年10月,F(xiàn)DA工作人員從北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院步出的身影。
在完成早期研發(fā)階段后,澤布替尼的臨床研究足跡遍及全球,累計(jì)啟動(dòng)了超過(guò)20項(xiàng)臨床試驗(yàn),最終,獲批得益于其中兩項(xiàng)的數(shù)據(jù)。其中一項(xiàng)由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科主任、大內(nèi)科主任朱軍教授主持,是2期臨床試驗(yàn);另一項(xiàng)是在澳大利亞進(jìn)行的1期臨床試驗(yàn),證明該藥不僅對(duì)中國(guó)患者有效,對(duì)其他人群也奏效。
按照各國(guó)政府規(guī)定,藥品從研發(fā)到上市需要經(jīng)過(guò)三期臨床試驗(yàn),其中第2期尤其重要,如果證明確實(shí)療效顯著,且通過(guò)了核查,很可能進(jìn)入“快速通道”,直接獲批。
北腫實(shí)驗(yàn)室里的2期試驗(yàn)結(jié)果極佳,2019年10月,F(xiàn)DA派人到實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查。
此前幾十年里,中國(guó)抗癌藥一直“只進(jìn)不出”,北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院自然也是第一次接受FDA的核查。
結(jié)果順利通過(guò)。澤布替尼進(jìn)入了FDA的“快速通道”,只待最后獲批,資本聞?dòng)嵍痢?/p>
促成這些的關(guān)鍵先生有三位,分別負(fù)責(zé)研發(fā)、資本、銷售。在中國(guó)生命科學(xué)領(lǐng)域,王曉東和施一公、饒毅齊名,稱為“三劍客”。1985年,王曉東赴美留學(xué),師從兩位諾獎(jiǎng)得主。2004年4月,41歲的王曉東當(dāng)選美國(guó)科學(xué)院院士,又在2013年成為中國(guó)科學(xué)院外籍院士。
回國(guó)創(chuàng)業(yè)后,王曉東的收入比在美國(guó)時(shí)減少了一半,難免不會(huì)被太太埋怨。他曾對(duì)媒體笑稱,創(chuàng)辦百濟(jì)神州也是為了緩解自己的經(jīng)濟(jì)壓力,貼補(bǔ)家用。
歐雷強(qiáng)則是一位典型的獵手,在麥肯錫做了5年的管理咨詢后,17年間他換了5家公司最終均被收購(gòu)。
研發(fā)大佬加資本高手的組合,使得百濟(jì)神州在成立5年后便登陸了納斯達(dá)克。2018年8月,又在港交所上市。
港交所上市這年的另一件大事,是吳曉濱來(lái)了。2018年5月,中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的“教父級(jí)人物”吳曉濱加入,擔(dān)任百濟(jì)神州中國(guó)區(qū)總經(jīng)理兼公司總裁。
在此之前,吳曉濱已在“宇宙大藥廠”輝瑞制藥工作了15年,在醫(yī)藥行業(yè)摸爬滾打30年的他,從拜耳的一名醫(yī)藥代表做起,最終歷任拜耳、惠氏、輝瑞的中國(guó)區(qū)CEO。
至此,科研、資本、銷售三角齊聚。
吳加入的時(shí)間點(diǎn)十分精準(zhǔn),幾乎是卡著澤布替尼商業(yè)化的前夜到來(lái)。在此之前,澤布替尼在北腫的2期試驗(yàn)進(jìn)程順利。吳曉濱入職3個(gè)月后,試驗(yàn)數(shù)據(jù)宣告收集完畢,正式向國(guó)家藥監(jiān)局遞交了申請(qǐng)并被受理,次年,對(duì)FDA提交申請(qǐng)。
關(guān)于吳曉濱入伙的細(xì)節(jié),外界鮮有人知,但他告訴記者,“在大公司里,無(wú)論我做什么影響都很小,而在百濟(jì)我做什么,對(duì)公司的影響都很大。”吳曉濱說(shuō),比如第一票零的突破,作為其中一員肯定會(huì)很驕傲,這是值得在喝大酒時(shí)拿出來(lái)說(shuō)的事。
想干一番事業(yè)的當(dāng)然不止吳曉濱。在幾位旗幟人物的聚攏效應(yīng)下,一些跨國(guó)藥企的科研、醫(yī)藥銷售人員也加入了,以寧可降薪的代價(jià)。其中就包括合成出BGB-3111的汪來(lái)和王志偉。
“我們作為一個(gè)科研工作者最大的希望是什么?是做出的東西能夠給患者帶來(lái)好處。”王志偉提及,臨床試驗(yàn)階段時(shí),一張澳洲患者照片讓他非常感動(dòng)。
照片上面寫著:Live longer with BGB-3111。
一款新藥的誕生,往往需要10年、花費(fèi)10億甚至20億美元,風(fēng)險(xiǎn)極高。王志偉覺(jué)得,正是這樣的瞬間,支撐科研人員扛住90%多失敗率帶來(lái)的挫敗感。至今,和他一起在最初加入公司化學(xué)團(tuán)隊(duì)的人,幾乎全員都還在。
普世價(jià)值中,醫(yī)藥從業(yè)者都享受治愈患者的成就感,但對(duì)中國(guó)創(chuàng)新藥企的科研人員而言,驅(qū)動(dòng)力更多來(lái)自落后帶來(lái)的緊迫感。”零的突破“消息傳來(lái)的當(dāng)天,媒體發(fā)布會(huì)上,吳曉濱感慨,我們國(guó)家不僅在制造裝備、高鐵、IT行業(yè)走到了世界的前面,生物制藥也開始嶄露頭角,盡管還沒(méi)走在前面,但與世界的差距在快速、大幅度地縮小。
此前,百濟(jì)神州向美國(guó)證券交易委員會(huì)提供的一份文件顯示,2018年吳曉濱薪酬高達(dá)2154.9萬(wàn)美元(折合人民幣約1.45億元,主要來(lái)自于股票和期權(quán)獎(jiǎng)勵(lì),且有條件限制,需在任職的五年內(nèi)逐期兌現(xiàn))。這個(gè)待遇,已經(jīng)可以在全球藥企CEO薪酬榜排到中間位置。
吳曉濱曾預(yù)言,未來(lái)10年,世界TOP10的重磅新藥中,將有中國(guó)本土創(chuàng)新藥的身影。原因有三,一是中國(guó)整體國(guó)力的增強(qiáng);二是相比大型跨國(guó)藥企,中國(guó)這10年來(lái)新成立的創(chuàng)新型藥企效率更高;三就是,430萬(wàn)中國(guó)癌癥病人需求帶來(lái)的市場(chǎng)動(dòng)力。
除了藥品審批速度在加快,創(chuàng)新藥納入醫(yī)保目錄的頻率也明顯提高了。11月13日,新一輪國(guó)家醫(yī)保準(zhǔn)入談判結(jié)束,至少70個(gè)創(chuàng)新藥被納入醫(yī)保。這意味著,有人為這些創(chuàng)新藥買單。
這對(duì)創(chuàng)新藥企業(yè)是一種鼓舞。2013年至2018年,中國(guó)已有約1400個(gè)腫瘤藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng),其中除了特別少見(jiàn)找不到病人的癌種外,基本所有常見(jiàn)的、罕見(jiàn)的都有所涉及。
另一邊,對(duì)仿制藥,國(guó)家醫(yī)保局牽頭集中采購(gòu),倒逼仿制藥價(jià)格大幅下降,部分藥品的單片價(jià)格甚至以分計(jì),仿制藥正式進(jìn)入微利時(shí)代。
在此背景下,恒瑞醫(yī)藥、石藥集團(tuán)、正大天晴等國(guó)內(nèi)傳統(tǒng)制藥企業(yè)開始轉(zhuǎn)型,加大研發(fā)投入,大舉轉(zhuǎn)向研發(fā)創(chuàng)新藥、有門檻的高端仿制藥。據(jù)證券時(shí)報(bào)網(wǎng)消息,今年第三季度,201家制藥企業(yè)合計(jì)研發(fā)費(fèi)用達(dá)到81.44億元,同比、環(huán)比分別增長(zhǎng)34%和17%。
但必須正視的是,目前,新藥研發(fā)企業(yè)數(shù)量眾多,但多數(shù)仍處在早期階段,中國(guó)新藥密集上市獲批的浪潮尚未來(lái)臨。
中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會(huì)名譽(yù)會(huì)長(zhǎng)于明德也建議,需要警惕創(chuàng)新藥的過(guò)高估值帶來(lái)的高風(fēng)險(xiǎn),特別是在研發(fā)過(guò)于集中的賽道。無(wú)論是研發(fā)者還是投資者,都需要更加重視理論創(chuàng)新和實(shí)際臨床效果,不可盲目。
還有媒體對(duì)澤布替尼的商業(yè)化前景表示擔(dān)憂,指出該藥針對(duì)的套細(xì)胞淋巴瘤是一種罕見(jiàn)病,人群中發(fā)病率不足十萬(wàn)分之一,2015年美國(guó)共診斷出3000-4000名患者,因此,商業(yè)化市場(chǎng)前景有限。
這個(gè)擔(dān)憂,一年砸46億元研發(fā)的百濟(jì)神州不會(huì)想不到。歐雷強(qiáng)、王曉東、吳曉濱都曾長(zhǎng)期與國(guó)外的藥品注冊(cè)、藥品市場(chǎng)打交道,是深諳國(guó)際化的醫(yī)藥界老江湖。
澤布替尼曾先后獲得FDA授予的“孤兒藥認(rèn)定”“快速通道”“突破性療法認(rèn)定”“優(yōu)先審評(píng)”等四項(xiàng)特殊認(rèn)定。根據(jù)美國(guó)《孤兒藥法案》規(guī)定,獲得FDA孤兒藥認(rèn)定的企業(yè)享有稅收減免、免申請(qǐng)費(fèi)、研發(fā)資助、加快審批以及上市后7年的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。
拿到孤兒藥認(rèn)定是第一步。以跨國(guó)藥企巨頭的例行做法,下一步是利用政策優(yōu)勢(shì)進(jìn)行突破,最初瞄準(zhǔn)的可能是罕見(jiàn)病,上市后再擴(kuò)大到更廣泛的治療領(lǐng)域,進(jìn)而獲取更大的商業(yè)價(jià)值。如諾華借格列衛(wèi),逐步挺進(jìn)其他血液腫瘤市場(chǎng)。
巨頭的做法,老江湖們照搬。百濟(jì)神州創(chuàng)始人、CEO兼董事長(zhǎng)歐雷強(qiáng)已經(jīng)公開表示,除了套細(xì)胞淋巴瘤,他們將繼續(xù)在其他血液腫瘤中對(duì)澤布替尼進(jìn)行開發(fā),希望此次獲批能為后續(xù)的眾多上市批準(zhǔn)首開先河。
另一方面,2017年,百濟(jì)神州已與美國(guó)生物制藥公司新基宣布達(dá)成合作。核心內(nèi)容包括,百濟(jì)神州將擁有新基在中國(guó)獲批的3個(gè)產(chǎn)品的獨(dú)家代理權(quán)。
其中兩款藥在中國(guó)的銷售,撐起了百濟(jì)神州當(dāng)前的主要營(yíng)收。更重要的是,這兩款藥為百濟(jì)神州在中國(guó)各大醫(yī)院血液科建立了關(guān)系,因此,將有利于澤布替尼上市早期的市場(chǎng)滲透和拓展——畢竟,明年年初,澤布替尼也要在中國(guó)上市了。
情懷歸情懷,但前路怎么走,錢要怎么掙,路線都安排得明明白白的。
在百濟(jì)神州的研發(fā)團(tuán)隊(duì)內(nèi)部,科學(xué)家們經(jīng)常開一句玩笑,“We are the Champion,我們?cè)诓健薄_@款誕生于北京郊區(qū)昌平的藥物,是在借來(lái)的實(shí)驗(yàn)室里合成的。早期,這個(gè)團(tuán)隊(duì)籍籍無(wú)名,缺場(chǎng)地缺設(shè)備,有人甚至把家里的鍋都拿到實(shí)驗(yàn)室做實(shí)驗(yàn)。
如今,中國(guó)已經(jīng)加入ICH(國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求協(xié)調(diào)會(huì)),后續(xù)與國(guó)際上有望實(shí)現(xiàn)臨床數(shù)據(jù)互認(rèn)。今年1月,PIC/S(國(guó)際醫(yī)藥品稽查協(xié)約組織)公布的年度計(jì)劃中,也透露出中國(guó)藥品監(jiān)管部門加入的興趣,一旦加入,中國(guó)藥品的出口步伐將大幅加快。