劉太祥 馬曉路 施麗萍

作者單位 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室、國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 杭州，310000

1 病例資料

患兒，男，2 h 11 min。因生后氣促2 h余入院。患兒系G2P1，孕33+2周宮縮發(fā)動自然分娩，出生體重2 030 g，出生后即發(fā)現(xiàn)鼻骨塌陷，呼吸困難伴發(fā)紺，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行氣管插管后轉(zhuǎn)運(yùn)至浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院NICU。查體：體溫34℃，心率126·min-1，呼吸54·min-1，血壓71/42 mmHg，身長41.0 cm，頭圍31.0 cm，前囟平，鼻梁塌陷，前額突出，臉部扁平，耳位稍低，全身未見皮疹，呼吸急促，可見吸氣性凹陷，胸廓未見明顯畸形，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，心率126·min-1，心音中，未聞及雜音，腹軟，肝脾肋下未觸及，四肢活動正常，肢體等長，肛門外陰未見異常，肌張力稍低，生理反射存在。

患兒父親29歲，母親30歲，均體健，母親曾自然流產(chǎn)1次，孕期無特殊用藥史，未述特殊家族史。

入院后檢查：血?dú)夥治鰌H 7.29，PaCO243.2 mmHg，PaO275.2 mmHg，HCO3-20.1 mmol·L-1，ABE -6.0 mmol·L-1；床旁X線胸片：兩肺透亮度對稱，肺紋理清晰，肋膈角銳利，心影大小、形態(tài)未見異常；四肢長骨片：四肢長骨及脊柱骨骺區(qū)多發(fā)對稱性點(diǎn)狀鈣化灶(圖1)，相鄰關(guān)節(jié)及周圍軟組織未見異常；肝、膽、胰、脾、腎和輸尿管超聲未見異常；心臟超聲：房間隔缺損(繼發(fā)孔)，動脈導(dǎo)管未閉，肺動脈高壓；血TORCH陰性，甲狀腺功能正常，耳鼻咽喉科電子喉鏡：雙側(cè)后鼻孔閉鎖?；驒z測提示ARSE基因半合子突變，變異來源于母親(圖2)。

入院后根據(jù)臨床表現(xiàn)、放射學(xué)依據(jù)和分子生物學(xué)分析，確診為X連鎖點(diǎn)狀軟骨發(fā)育不良(CDP)1型。

圖1患兒脊柱及四肢長骨X線檢查

注 脊柱及四肢長骨骨骺區(qū)多發(fā)致密點(diǎn)狀影

圖2患兒家系基因檢測

注 由于 Sanger 驗(yàn)證采用正向測序或反向測序，峰圖顯示的堿基有可能為被檢測堿基的反向互補(bǔ)序列，如：c.163G>A，峰圖可顯示為 G>A 或其反向互補(bǔ)序列 C>T?；純簽榘牒献幼儺?，母親為雜合變異，父親無變異

2 討論

CDP臨床上較為罕見，共分為5型，常染色體顯性遺傳型、常染色體隱性遺傳型、X連鎖隱性遺傳型(CDPX1型)、X連鎖顯性遺傳型(CDPX2型)及Sheffeld型。CDPX1多為男性致病，女性往往為致病基因攜帶者，總體發(fā)病率低于1/500 000[1]。CDP典型表現(xiàn)為點(diǎn)狀鈣化、鼻頜骨發(fā)育不良、遠(yuǎn)端指骨短小三聯(lián)征[2]，部分患兒可僅表現(xiàn)為遠(yuǎn)端指骨短小和輕度面中部發(fā)育不良[3]。

CDPX1的病因存在異質(zhì)性。多個研究證實(shí)其與遺傳代謝性疾病有關(guān)，包括過氧化物酶代謝異常、溶酶體酶代謝障礙、膽固醇生物合成代謝紊亂及維生素K代謝異常等[4]。20世紀(jì)70年代末，有研究指出孕期接受華法林治療的孕婦其胎兒發(fā)生鼻骨發(fā)育不良、點(diǎn)狀軟骨及椎體缺陷的風(fēng)險增加[5]，隨后有多個研究證實(shí)華法林暴露和維生素K缺乏可以引起點(diǎn)狀軟骨發(fā)育不良[6-9]；Curry和Costa于1993年首次發(fā)現(xiàn)并報道了點(diǎn)狀軟骨發(fā)育不良與母親自身免疫性疾病的關(guān)系[10,11]，截至目前，共報道了21例點(diǎn)狀軟骨發(fā)育不良患兒母親患有自身免疫性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、混合型結(jié)締組織病及 Sj?gren′s綜合征。

CDPX1臨床癥狀復(fù)雜多樣，常累及皮膚、毛發(fā)、軟骨及骨骼等多個系統(tǒng)，可表現(xiàn)為鼻發(fā)育不全、鼻梁扁平、腭裂、手趾指發(fā)育不全或小、多指趾畸形、矮小癥、聽力障礙或耳聾、魚鱗病、先天性心臟病、胃食管反流、喂養(yǎng)困難、運(yùn)動及認(rèn)知發(fā)育遲緩[1,4,7,12,13]。大部分男性患兒臨床癥狀較輕，但也可出現(xiàn)氣管狹窄、呼吸衰竭或脊椎發(fā)育異常引起脊髓壓迫等嚴(yán)重并發(fā)癥[14-16]，本文報告患兒存在雙側(cè)后鼻孔閉鎖，生后早期即出現(xiàn)呼吸困難、發(fā)紺需要?dú)夤懿骞堋?/p>

X線檢查是診斷CDPX1的重要方法，放射學(xué)征象可在股骨近端骨骺、手腕和腳水平、關(guān)節(jié)周圍軟組織、脊椎旁、腰椎、骶骨和尾骨區(qū)域出現(xiàn)彌散性點(diǎn)狀鈣化，氣管和喉軟骨出現(xiàn)點(diǎn)狀鈣化，脊柱側(cè)凸，掌骨和跖骨骨發(fā)育不，手腳遠(yuǎn)端指骨發(fā)育不全，三角形遠(yuǎn)端指骨。值得注意的是，點(diǎn)狀鈣化灶往往在生后2～3歲時消失，且不會遺留骨骼畸形，因此并不能用于學(xué)齡前以后患兒的診斷[4]。

分子遺傳學(xué)檢查作為確診和分型的手段不可或缺，據(jù)報道60%～75%的CDPX1患兒可以通過基因序列檢查發(fā)現(xiàn)ARSE基因突變，25%患兒需要通過染色體核型檢查發(fā)現(xiàn)Xp缺失或重排[2,13]。ARSE基因位于染色體Xp22.33，主要功能是編碼芳香基硫酸酯酶E，ARSE是硫酸酯酶家族的成員，位于高爾基體膜上，是一種依賴維生素K的酶，對骨和軟骨的發(fā)育至關(guān)重要[17]。本文報告患兒基因檢測發(fā)現(xiàn)ARSE基因有半合子突變，即c.940-941delAG(缺失腺嘌呤鳥嘌呤)，導(dǎo)致氨基酸改變p.L315Pfs*20(移碼突變)。該變異不屬于多態(tài)性位點(diǎn)，在人群中發(fā)生概率極低。在HGMD專業(yè)版數(shù)據(jù)庫中未見報道。經(jīng)家系驗(yàn)證分析，受檢者之父位點(diǎn)無變異，受檢者之母該位點(diǎn)雜合變異。

目前CDPX1沒有特異性治療，以對癥治療為主，大多預(yù)后良好，對于存在呼吸困難、上氣道梗阻患兒應(yīng)早期行氣管插管及機(jī)械通氣治療，并及時行喉鏡檢查明確是否存在后鼻孔閉鎖。