張致慶 沈 茜 何麗莉 孫穎華 徐 虹

膀胱輸尿管反流(VUR)是一種最常見的先天性尿路畸形，尿液從膀胱異常反流至輸尿管、乃至腎盂腎盞，發(fā)病率為1%～2%[1]，在發(fā)熱性尿路感染患者中則可達(dá)30%[2, 3]。異常的尿液反流可導(dǎo)致反復(fù)尿路感染，嚴(yán)重者可形成腎疤痕。反流即使在沒有尿路感染的情況下，亦可導(dǎo)致腎內(nèi)高壓，促進(jìn)腎疤痕的形成，影響腎功能，5%～10%的患兒因反流性腎病發(fā)展為尿毒癥[4]。目前診斷VUR的影像學(xué)方法主要包括排泄性逆行尿路造影(MCU)和超聲尿路造影(CeVUS)[5]。盡管MCU作為診斷VUR的金標(biāo)準(zhǔn)，但是由于其放射性，尤其對性腺的放射性暴露[6]，限制了其在臨床的應(yīng)用，從而錯失了早期診斷和治療的時機(jī)。借助更高分辨率的超聲儀，CeVUS已作為實(shí)用、安全、無輻射和更靈敏的造影方法，在國外已得到廣泛的應(yīng)用[5, 7, 8]。本研究回顧性分析行CeVUS檢查的VUR高風(fēng)險患兒的臨床資料，探討CeVUS在VUR診斷和隨訪中的可行性及應(yīng)用價值。

1 方法

1.1 研究對象的納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 2018年9月27日至2019年5月10日在復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)就診，符合CeVUS檢查指征的患兒。排除B超或其他影像學(xué)檢查提示有雙側(cè)輸尿管擴(kuò)張或(和)積水，且不能除外存在后尿道瓣膜的男性患兒。

1.2 CeVUS檢查

1.2.1 檢查指征 滿足以下任一項(xiàng)者行CeVUS檢查[5]：①VUR隨訪患兒；②存在泌尿系統(tǒng)發(fā)育畸形者(如腎發(fā)育不良、孤立腎、異位腎)；③泌尿道感染[3]：a.年齡≤2歲：首次發(fā)熱性尿路感染，完善泌尿系統(tǒng)超聲及腎靜態(tài)顯像，以評估腎臟大小、實(shí)質(zhì)回聲結(jié)構(gòu)及有無腎盞或輸尿管擴(kuò)張，記錄腎盂輸尿管單位(PUU)(1個PUU包含1個腎盂和1根獨(dú)立開口于膀胱的輸尿管)；若泌尿系統(tǒng)超聲或腎靜態(tài)顯像檢查結(jié)果異常(如腎積水、腎疤痕、急性腎盂腎炎等)，或臨床表現(xiàn)不典型(指伴有尿量減少、腹部腫塊、血肌酐增高、敗血癥、敏感抗菌藥物治療48 h臨床癥狀、尿檢指標(biāo)等無明顯好轉(zhuǎn)及非大腸埃希菌感染者)，或≥2次尿路感染，在感染控制后行CeVUS檢查。b.年齡>2歲：首次發(fā)熱性尿路感染，一般患兒完善泌尿系超聲即可。若超聲異常、臨床表現(xiàn)不典型或≥2次尿路感染，按≤2歲者完善相關(guān)影像學(xué)檢查。

1.2.2 檢查前準(zhǔn)備 ①尿路感染已控制：檢查當(dāng)日或前1日尿常規(guī)WBC正常:；②足量抗生素治療：檢查當(dāng)日和檢查前后1日，共3 d口服或靜脈使用抗生素；③檢查前已完善泌尿系統(tǒng)B超。

1.2.3 檢查方法 采用具有造影功能的飛利浦EPIQ5，配備1～5 MHz、中心頻率3.2 MHz的凸陣探頭。檢查當(dāng)日采用6F或8F無菌操作下留置導(dǎo)尿管，連接集尿袋，引流出膀胱內(nèi)原有尿液?；純簾o需鎮(zhèn)靜，呈仰臥位。夾閉導(dǎo)尿管，經(jīng)導(dǎo)尿管向膀胱內(nèi)推注約膀胱預(yù)計(jì)容量1/3的生理鹽水[膀胱容量=(年齡/歲+2)×30][9]及六氟化硫微泡造影劑混懸液1 mL，繼而連接事先溫?zé)岬纳睇}水，依靠重力(懸掛高度約高出床面1米)完成膀胱充盈，直至患兒有排尿迫切感或出現(xiàn)首個輕微輸液反壓跡象。在膀胱充盈期間行泌尿系統(tǒng)超聲成像，持續(xù)交替掃查雙側(cè)腎盂腎盞、輸尿管及膀胱，記錄顯影情況并存儲圖像，觀察膀胱充盈期的反流情況，隨后拔除導(dǎo)尿管，囑患兒排尿(年幼兒可使其哭泣)觀察排尿相時的反流情況。檢查完成后囑多飲水，注意尿道口清潔。觀察相關(guān)不良反應(yīng)(腹痛、發(fā)熱、繼發(fā)感染等)。檢查次日隨訪尿常規(guī)。

1.3 VUR分級標(biāo)準(zhǔn)[10, 11]Ⅰ級：微泡僅在輸尿管里；Ⅱ級：微泡到達(dá)腎盂，但無明顯腎盂擴(kuò)張；Ⅲ級：微泡到達(dá)腎盂，且有明顯腎盂擴(kuò)張，伴輕度腎盞擴(kuò)張；Ⅳ級：微泡到達(dá)腎盂，有明顯腎盂和腎盞擴(kuò)張；Ⅴ級：微泡到達(dá)腎盂，有明顯腎盂和腎盞擴(kuò)張，伴腎盞輪廓消失、可見擴(kuò)張扭曲的輸尿管。當(dāng)反流介于兩個分級之間時，判斷為分級高者。Ⅰ～Ⅱ級為低級別反流，Ⅲ～Ⅴ級為中高級別反流。

1.4 隨訪轉(zhuǎn)歸判斷 對于既往已行MCU檢查的VUR隨訪患兒，以CeVUS的反流級別較前次MCU結(jié)果相差<1個分級判定為相仿；若單側(cè)反流級別加重≥1個分級或另一側(cè)有新出現(xiàn)的反流判定為惡化；若單側(cè)反流級別好轉(zhuǎn)≥1個分級且無新發(fā)反流判定為好轉(zhuǎn)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 研究期間50例患兒行CeVUS檢查，男21例(42.0%，孤立腎2例)，女29例(孤立腎1例)，中位年齡25.0(2.3～99.0)個月。24例(47個PUUs)既往行MCU，26例(50個PUUs)為初次行反流檢查。

2.2 VUR初次檢查CeVUS的結(jié)果 初次行反流檢查者26例，男8例(15個PUUs)，女18例(35個PUUs)，中位年齡12.4(2.5～74.0)個月。26例患兒中，陰性11例(42.3%)，陽性15例(57.7%)，其中低級別6例，中、高級別9例。26例患兒共50個PUUs，29個(58.0%)無反流，7個(14.0%)低級別反流，14個(28.0%)存在中、高級別反流。8例男性患兒左側(cè)VUR 3例，陽性率37.6%(3/8)；18例女性患兒VUR檢出情況，左側(cè)3例，右側(cè)3例，雙側(cè)6例，陽性率66.7%(12/18)。男女性VUR檢出率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.2)。

2.3 CeVUS在反流隨訪中的結(jié)果 表1顯示，24例(47個PUUs)既往行MCU，男13例(25個PUUs)，女11例(22個PUUs)。中位年齡29.5(2.3～99.0)個月。47個PUUs中，MCU結(jié)果陰性15個(31.9%)，低級別反流10個(21.3%)，中、高級別反流22個(46.8%)。隨訪行CeVUS檢查，仍有24/47個(51.1%)PUUs存在反流，低級別反流6個(12.8%)，中、高級別反流18個(38.3%)。

表1 MCU和隨訪CeVUS中的反流情況[PUU個數(shù)，n(%)]

MCUCeVUS陰性15(31.9)23(48.9)Ⅰ級4(8.5)3(6.4)Ⅱ級6(12.8)3(6.4)Ⅲ級12(25.5)2(4.3)Ⅳ級9(19.1)15(31.9)Ⅴ級1(2.1)1(2.1)

24例行MCU和CeVUS檢查患兒結(jié)果比較，好轉(zhuǎn)8例(33.3%)，相仿9例(37.5%)，惡化7例(29.2%)。反流好轉(zhuǎn)患兒CeVUS與MCU檢查間隔時間明顯長于隨訪惡化或相仿患兒的隨訪時間(19.1月vs12.2月，z=-2.33，P=0.02)。CeVUS隨訪結(jié)果陰性者平均隨訪間隔也明顯長于CeVUS隨訪結(jié)果陽性者(18.7月vs14.2月，z=-2.27，P=0.02)。在兩項(xiàng)造影檢查的間隔期內(nèi)，24例患兒均口服預(yù)防性劑量抗生素。3例行膀胱輸尿管再植術(shù)，其中2例CeVUS隨訪好轉(zhuǎn)，1例為相仿(該患兒為雙側(cè)Ⅳ級反流，預(yù)防性抗生素使用后無突破性尿路感染)。

2.4 合并腎臟/腎外畸形患兒的CeVUS結(jié)果分析 在接受CeVUS的患兒中，14例已通過前期B超等檢查發(fā)現(xiàn)存在除VUR以外的泌尿系發(fā)育畸形或有腎外表現(xiàn)，其中腎發(fā)育不良5例，孤立腎2例，孤立腎伴耳畸形、耳畸形、重復(fù)腎、重復(fù)腎伴先天性心臟病、先天性髖關(guān)節(jié)脫位、馬蹄腎各1例，馬蹄腎合并左腎小、房間隔缺損、精神發(fā)育遲緩1例。9例合并腎臟/腎外畸形患兒在完善CeVUS檢查前已行MCU檢查提示存在VUR，其MCU均提示高級別反流，CeVUS檢查5例結(jié)果較MCU相仿，4例好轉(zhuǎn)(2例陰性，2例低級別反流)，這4例患兒平素均預(yù)防性口服抗生素治療，均未行手術(shù)干預(yù)，其中3例無突破性尿感發(fā)作，1例2歲患兒于21個月前MCU提示雙側(cè)反流Ⅳ級，本次行CeVUS檢查提示陰性，但因其仍有尿路感染發(fā)作，故繼續(xù)予預(yù)防性抗生素治療，CeVUS檢查后隨訪半年無尿路感染發(fā)作；余5例均為初次接受CeVUS檢查，其中3例監(jiān)測到高級別反流(分別為左Ⅳ右Ⅲ、雙Ⅳ和右Ⅲ反流)，1例低級別反流(右Ⅰ反流)，1例陰性。

2.5 安全性 50例患兒行CeVUS檢查后均觀察24 h，無皮疹、惡心、嘔吐、腹痛、頭暈和頭痛等造影劑相關(guān)的不良反應(yīng)。

3 討論

近數(shù)十年來，MCU被認(rèn)為是診斷VUR的金標(biāo)準(zhǔn)，然而由于其放射性給孩子和家屬帶來潛在的危害，且對于VUR患兒來說，在治療過程中，VUR有可能會出現(xiàn)自然緩解或加重[12]，因此需要定期復(fù)查，明確反流的級別，以便及時決定是否需要內(nèi)外科干預(yù)。在這過程中，患兒不可避免地需要多次接受輻射暴露，家長亦在檢查過程中暴露于電離輻射下。此外，由于VUR是一種間歇性的現(xiàn)象，而MCU出于減少輻射的考慮采用間歇透視的方法，因此可能造成漏診，且腸道的充氣亦可能降低MCU的敏感性。而接受MCU檢查的患兒通常會由于自主或不自主的運(yùn)動，不能很好地配合檢查，延長了暴露時間，增加了輻射劑量。此外，MCU的造影劑含碘，對于碘過敏的患兒需慎用[11]。因此，臨床上尋找一種實(shí)用、安全、無輻射和更靈敏的造影方法對確診VUR十分重要。

CeVUS作為一種無輻射的檢查手段，在歐洲已被廣泛使用于臨床診斷和隨訪VUR[5]，其原理是通過利用含氣體微泡的造影劑增加超聲反射信號，使得超聲顯像獲得增強(qiáng)，從而被超聲探頭捕獲而顯影來進(jìn)行反流的探測。2007年，歐洲泌尿生殖放射學(xué)會和歐洲兒科放射學(xué)聯(lián)合發(fā)文首次將CeVUS納入泌尿系統(tǒng)的影像學(xué)檢查指南中[5, 13]，認(rèn)為其可應(yīng)用于隨訪VUR患兒、泌尿道感染的女童以及篩查有家族性膀胱輸尿管反流史、胎兒腎積水表現(xiàn)的患兒[14]。2012年，CeVUS的適用范圍又?jǐn)U展至泌尿道感染的男孩[5]。本研究中男女性VUR的檢出率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明對CeVUS適應(yīng)證患兒來說，性別不是影響VUR檢出率的影響因素。Wong等[15]對31例患者(62個PUUs)進(jìn)行了CeVUS和MCU自身對照，85.5%(53/62)的PUUs在兩種方法中結(jié)果一致，表明CeVUS對VUR的檢測及級別的判定具有良好的可靠性。Kjucevsek等[16]通過MCU和CeVUS兩種方法對42個PUUs進(jìn)行了反流檢測，發(fā)現(xiàn)26(62%)個PUUs僅通過CeVUS檢測出，而無僅通過MCU檢測出的PUUs，CeVUS的漏檢率<12%，MCU漏診的反流以高級別為主，CeVUS漏診以低級別為主。MCU低估或漏診反流的原因可能與VUR的間歇性、較短的透視時間、造影劑在擴(kuò)張的泌尿系統(tǒng)中被稀釋有關(guān)。與MCU相比，CeVUS可進(jìn)行長時間的觀察，以便更精確地診斷VUR。另一方面，CeVUS對低級別反流的檢出率較低的原因，可能在于膀胱內(nèi)造影所產(chǎn)生的聲影對膀胱后區(qū)及非擴(kuò)張輸尿管的可視化困難。多個國家以MCU為VUR診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，CeVUS敏感度80%～100%，特異度77%～97%[17]。因此，CeVUS被認(rèn)為是一種可靠、靈敏、安全和無輻射的兒童輸尿管反流檢查方法。

基于既往對MCU和CeVUS的診斷準(zhǔn)確性研究，本研究未對行CeVUS的患兒常規(guī)行同期MCU檢查。在本研究中，低級別PUU反流12.8%，陰性48.9%，提示CeVUS仍可對低級別反流進(jìn)行探查，但需要有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師持續(xù)地觀察。本研究中由于探測儀器的限制，未能顯示尿道。因此，建議對CeVUS陰性的患兒，密切觀察臨床癥狀，如仍有臨床癥狀，建議隨訪MCU除外低級別反流和后尿道病變。本研究中初次行CeVUS的患兒中，57.7%存在反流，其中66.7% PUUs為中、高級別反流。我院腎內(nèi)科對2000年1月至2011年12月因發(fā)熱尿路感染就診的523例行MCU檢查的患兒臨床資料進(jìn)行回顧性分析[18]，發(fā)現(xiàn)原發(fā)性VUR占34%，其中中、高級別VUR占84.8%，同期國外研究報道[19]中高級別VUR在42.7%～50%。本文VUR總檢出率較我中心既往MCU研究稍高，也明顯高于國外對中、高級別VUR的研究報道，但是對于中高級別反流的檢出率低于我中心既往MCU研究，可能與納入的研究對象不僅包括發(fā)熱性尿路感染患兒，還包括泌尿系統(tǒng)發(fā)育畸形患兒有關(guān)，提示CeVUS對檢出VUR有一定的敏感性，但對高級別反流的甄別仍需進(jìn)一步研究。本文亦發(fā)現(xiàn)合并腎臟/腎外畸形者VUR的發(fā)生率較高，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行驗(yàn)證。

在VUR隨訪的24例患兒中，1例8歲女孩，2016年外院MCU陰性，因仍有反復(fù)尿路感染入我院行CeVUS，結(jié)果仍為陰性。病程中完善B超提示雙腎盂輕度增寬，膀胱內(nèi)壁毛糙增厚，輸尿管未見明顯擴(kuò)張，腎靜態(tài)顯像檢查提示急性腎盂腎炎，左腎53%，右腎47%。因患兒每周有1～2次尿床，日間尿急迫，完善尿流動力檢查提示膀胱出口處梗阻不除外，1年后隨訪提示逼尿肌括約肌不協(xié)調(diào)。該患兒尿路感染考慮因逼尿肌不協(xié)調(diào)致局部清潔不佳所致反復(fù)感染。余23例中5例隨訪CeVUS陰性，包括1例病初MCU檢測雙側(cè)Ⅳ級、2例Ⅱ～Ⅲ級，2例Ⅰ～Ⅱ級的患兒。有文獻(xiàn)報道[12]，有40%重度反流的患兒在接受保守治療后隨訪1～2年內(nèi)反流可緩解，甚至完全消失。本研究中隨訪CeVUS陰性的患兒其間隔時間均>1年，明顯長于CeVUS隨訪陽性患兒的時間，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；隨訪反流好轉(zhuǎn)患兒的CeVUS與MCU的間隔時間明顯長于隨訪惡化或相仿患兒的隨訪時間(19.1月vs12.2月，P=0.02)。提示在VUR隨訪中，可采用CeVUS進(jìn)行復(fù)查，并可適當(dāng)延長隨訪反流檢查的時間間隔。

Papadopoulou等[20]對1 010例行六氟化硫CeVUS患兒進(jìn)行了造影劑安全性的前瞻性研究，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。本研究中亦未發(fā)現(xiàn)造影劑相關(guān)的不良事件。