張宏文 蘇白鴿 徐 可 肖慧捷 姚 勇
IgA腎病(IgAN)和紫癜性腎炎(HSPN)是兒科臨床常見的腎臟疾病,二者均為IgA介導的血管炎性疾病,臨床主要表現(xiàn)為血尿和/或蛋白尿,伴或不伴水腫、腎功能異常等,腎臟病理免疫熒光均以IgA沉積為主,其中IgAN確診必須行腎活檢而HSPN可臨床診斷。國內兒科目前仍習慣將IgAN和HSPN臨床分為孤立性血尿型(包括復發(fā)性肉眼血尿和孤立性鏡下血尿)、孤立性蛋白尿型(24 h尿蛋白定量<50 mg·kg-1)、血尿和蛋白尿型(24 h尿蛋白定量<50 mg·kg-1)、急性腎炎型、腎病綜合征型、急進性腎炎型和慢性腎炎型[1-5],而國際上沒有明確的臨床分型建議。
本文分析北京大學第一醫(yī)院(我院)近5年來初診并確診的IgAN和HSPN患兒,總結其臨床特點,探討國內兒童IgAN和HSPN臨床和病理分型的價值及意義。
1.1 診斷標準 IgAN和HSPN的診斷標準、臨床分型、病理分型均參照中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟病學組標準[1, 2, 4, 5]。
1.2 納入標準 ①我院2014年1月1日至2018年12月31日收治的臨床診斷的HSPN及IgAN患兒;②在我院進行了腎臟病理檢查,或臨床最終診斷明確。其中IgAN腎活檢標準為:臨床至少表現(xiàn)為血尿和蛋白尿,伴或不伴其他表現(xiàn)(水腫、高血壓、腎功能異常等);HSPN腎活檢標準為:過敏性紫癜病史6個月內出現(xiàn)血尿和蛋白尿,且尿蛋白定量≥10 mg·kg-1·24 h-1,對于僅表現(xiàn)為單純鏡下血尿或尿蛋白定量<10 mg·kg-1·24 h-1,不行腎活檢僅臨床診斷。
1.3 排除標準 ①合并其他腎臟或非腎臟疾病者;②出院后6個月內不能來我院隨訪者為失訪者。
1.4 治療方案 所有患兒診斷明確后,凡有蛋白尿且無臨床禁忌證者,均常規(guī)予血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)類藥物治療。再根據(jù)尿蛋白定量,予其他治療。尿蛋白定量10~25 mg·kg-1·24 h,單用醋酸潑尼松(1 mg·kg-1·d-1頓服)或免疫抑制劑(嗎替麥考酚酯20~30 mg·kg-1·d-1,分2次口服);尿蛋白定量>25 mg·kg-1·24 h,醋酸潑尼松(1 mg·kg-1·d-1頓服)+免疫抑制劑(嗎替麥考酚酯20~30 mg·kg-1·d-1,分2次口服;或環(huán)磷酰胺沖擊治療,總劑量<150 mg·kg-1,仍不能控制者繼以嗎替麥考酚酯維持治療);腎臟病理為新月體者,根據(jù)情況同時予甲潑尼龍沖擊治療(20~30 mg·kg-1·d-1,總劑量≤500 mg·d-1,每3 d為1個療程,共1~3個療程)。
1.5 療效判定 治療6個月時根據(jù)以下標準進行療效判定:①顯效:尿常規(guī)、尿微量白蛋白及24 h尿蛋白定量恢復正常,或尿微量白蛋白、24 h尿蛋白定量減少≥50%。②有效:尿微量白蛋白、24 h尿蛋白定量有減少但<50%。③無效:未達到上述標準甚至加重者??傆行?顯效率+有效率。
1.6 資料截取 由雙人復核,從我院病案管理系統(tǒng)中截取患兒入院時年齡、性別、入院時臨床診斷、腎臟穿刺活檢病理檢查結果(采集自病理報告)、最終臨床診斷及分型(根據(jù)臨床、腎臟病理)。
2.1 一般情況 符合本文納入標準的IgAN 258例和HSPN 212例,無失訪病例,IgAN中排除1例合并膀胱血管瘤、2例合并Alport綜合征,255例IgAN進入本文分析,其中男性143例、女性112例,年齡(9.5±3.8)歲;HSPN中男性114例、女性98例,年齡(8.9±2.6)歲。
2.2 臨床分型和病理分型
2.2.1 臨床分型 表1顯示,IgAN中腎病綜合征型、血尿和蛋白尿型占比>40%、急性腎炎型11.0%,急進性腎炎型2.4%,無孤立性血尿型、孤立性蛋白尿型和慢性腎炎型。HSPN中以血尿和蛋白型、腎病綜合征型分別為42.0%和39.2%,急性腎炎型12.3%,孤立性血尿型5.7%,急進性腎炎型0.9%,無孤立性蛋白尿型和慢性腎炎型。除了孤立性血尿型,因IgA腎活檢標準未包括外,其余臨床分型IgAN和HSPN差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。
2.2.2 病理分型 表2顯示,IgAN和HSPN均以Ⅲ和Ⅱ型最為常見,其次為Ⅳ型,Ⅴ型少見,血尿和蛋白尿型、腎病綜合征型和急性腎炎型3個不同臨床分型之間病理分型差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。
表1 兒童IgA腎病和紫癜性腎炎臨床分型[n(%)]
表2 兒童IgA腎病和紫癜性腎炎臨床分型與病理分型[n(%)]
注 紫癜性腎炎(血尿和蛋白尿型)80/89例行腎活檢。IgAN和紫癜性腎炎前三型臨床分型之間病理分型和分級差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.011,P=0.994;χ2=0.019,P=0.990)
2.3 治療效果及預后 表3顯示,治療6月時,IgAN和HSPN總有效率均接近100%,IgAN1例治療無效,隨訪2年后進入慢性腎臟病3期;HSPN有2例治療無效,隨訪2年后進入慢性腎臟病3~4期。因急進性腎炎型例數(shù)太少,未作統(tǒng)計分析。IgAN和HSPN其他臨床三型(血尿和蛋白尿型、腎病綜合征型和急性腎炎型)之間有效率差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。
表3 兒童IgA腎病和紫癜性腎炎的治療效果及預后
注 IgA腎病組前3型有效率間比較,χ2=1.002,P=0.606;紫癜性腎炎前3型有效率間比較,χ2=2.027,P=0.363。
對于兒童原發(fā)腎小球疾病的臨床分類,國內目前統(tǒng)一為孤立性血尿、孤立性蛋白尿、腎病綜合征和腎小球腎炎4型,再無其他分型[6]。國內成人亦采用相同的臨床分型,采用腎炎綜合征代替腎小球腎炎。已知IgAN和HSPN分別是兒科臨床較為常見的原發(fā)性和繼發(fā)性腎小球疾病之一,但目前國內二者常用臨床分型與腎小球疾病臨床分類不同,且二者的腎臟病理分型也不相同,雖然二者的腎臟病理本質相同[1, 2, 4, 5]。為此,本文通過回顧分析我院近5年來初診并確診的IgAN和HSPN患兒的臨床特點,再次探討國內兒童IgAN和HSPN臨床和病理分型的價值及意義。
本研究結果顯示,根據(jù)目前指南標準,臨床分型IgAN和HSPN均以腎病綜合征型及血尿和蛋白尿型最為常見,其中IgAN兩型分別為45.5%和41.2%,HSPN兩型分別為39.2%和42.0%。其次為急性腎炎型,二者分別為11.0%和12.3%。其他類型少見,IgAN急進性腎炎型2.4%,無孤立性血尿型、孤立性蛋白尿型和慢性腎炎型;HSPN其他類型包括孤立性血尿型5.7%和急進性腎炎型0.9%,無孤立性蛋白尿型和慢性腎炎型。除了孤立性血尿型,因IgA腎活檢標準未包括外,其余臨床分型IgAN和HSPN差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與前期研究結果及全國范圍研究結果相近,即IgAN和HSPN臨床分型以腎病綜合征、血尿和蛋白尿型最為多見[3, 7, 8]。
對于IgAN和HSPN的臨床分型,目前國內不同研究結果差異較大,有以單純性血尿最為常見[9],有以腎病綜合征最為常見[10],有以腎小球腎炎最為常見[11]等。分析不同研究臨床類型不同的可能原因有:①腎穿刺的指征不同,如IgAN是一種免疫熒光病理診斷,但對于僅表現(xiàn)為孤立性血尿特別鏡下血尿者,是否需要腎穿刺以明確診斷不同中心有不同意見,如本研究中IgA腎穿刺指征不包括孤立性血尿者。②臨床分型標準差異性大,如急性腎炎型、急進性腎炎型和慢性腎炎型,為病程/病情分類,而孤立性血尿型、孤立性蛋白尿型、血尿和蛋白尿型為癥狀分類;又如對于腎炎型的定義缺乏共同認識,筆者理解特指腎炎綜合征,相對于腎病綜合征,臨床包括血尿、蛋白尿、水腫、高血壓和/或腎功能異常等,但沒有界定尿蛋白水平,如何與腎病綜合征型伴高血壓、腎功能異常等相鑒別。從廣義概念來看,腎小球源性血尿和/或腎小球源性蛋白尿,伴或不伴水腫、高血壓或腎功能異常等,即臨床可診斷腎小球腎炎,因此嚴格意義上血尿和蛋白尿型、急性腎炎型、急進性腎炎型和慢性腎炎型可統(tǒng)一歸為腎小球腎炎型。③選擇偏差、樣本量太少或者地區(qū)差異等,如本研究中均為初診病例,所以沒有慢性腎炎型。
對于IgAN和HSPN臨床分型,到底有無孤立性蛋白尿型的存在,不同研究結果差異也較大。本研究中未發(fā)現(xiàn)有孤立性蛋白尿型的存在,與國內大部分研究結果相同或相似[9, 12, 13],特別是全國23個省市的35家三級甲等醫(yī)院參加的調研中,最終納入符合條件的資料完整IgAN病例1 417例,孤立性蛋白型僅占11例(0.8%)[14],國外一些大規(guī)模研究結果中也沒有孤立性蛋白尿[15, 16]。國內有部分研究顯示孤立性蛋白尿型可高達6.2%~40.8%[10, 17],特別是2013年全國40家單位4 863例HSPN研究中孤立性蛋白尿型占566例高達11.6%[8]。
分析不同研究結果差異較大的可能原因有:①合并其他蛋白尿性疾病,如體位性蛋白尿等。已知IgAN是一個免疫熒光病理診斷,只要腎組織免疫熒光有IgA沉積且強度>2+即可診斷IgAN。但已知在3%~16%的健康人[18, 19]及一些其他疾病[20],腎組織也可以有IgA沉積,因此腎組織IgA沉積不等于IgAN,還要結合臨床、腎組織光鏡病理變化及臨床過程是否相符等,且同時必須除外其他蛋白尿性疾病。②疾病的不同階段,特別是HSPN,也許疾病不同時期臨床表現(xiàn)有所差異,如早期可能表現(xiàn)為血尿和蛋白尿,急性期過后僅遺留血尿或蛋白尿。③血尿的診斷標準不同,目前鏡下血尿的診斷分別有尿沉渣鏡檢RBC>3·HP-1[21]、>5·HP-1[22]和>10·HP-1[23]3個標準,不同單位或研究者臨床采用的標準有可能不同,國內外兒科多采用>5·HP-1,但最新中華醫(yī)學分兒科學分會腎臟病學組HSPN指南血尿標準為>3·HP-1[2]。④從發(fā)病機制上來看,已知IgAN和HSPN都是以IgA介導的血管炎性疾病,病變首先應該影響腎小球基底膜,而基底膜受影響后臨床首先改變應該為鏡下血尿,進而出現(xiàn)蛋白尿等,如其他影響基底膜的病變Alport綜合征[24]和薄基底膜腎病[25],臨床均以鏡下血尿起病。
對于IgAN和HSPN病理分型,本文結果顯示以Ⅲ和Ⅱ型常見,且不同臨床分型之間病理類型差異無統(tǒng)計學意義,與國內文獻一致[17]。本文病例治療6個月時,IgAN和HSPN總有效率均接近100%。IgAN和HSPN其他臨床3型(血尿和蛋白尿型、腎病綜合征型和急性腎炎型)之間有效率差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。提示采用目前國內標準,IgAN和HSPN的臨床分型、病理分型和預后方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。
根據(jù)以上研究結果,提出以下看法:①鑒于目前國內IgAN和HSPN的臨床分型標準欠明確且沒有明顯意義,建議重新定義?;騼H根據(jù)臨床表現(xiàn)分類:孤立性血尿、血尿和非腎病水平蛋白尿、血尿和腎病水平蛋白尿,與國外分型一致[26, 27];或者與腎小球疾病的臨床分類統(tǒng)一,即孤立性血尿型、腎小球腎炎型(血尿和非腎病水平蛋白尿)和腎病綜合征型(血尿和腎病水平蛋白尿),孤立性蛋白尿型有無再評估。在腎小球腎炎型中,可根據(jù)病程和臨床程度分急性、急進性和慢性腎小球腎炎[28]。②臨床分型中應該注意除外明顯肉眼血尿對尿蛋白定量結果的影響,建議采用24 h尿白蛋白定量或尿白蛋白/肌酐[29];尿蛋白陰性定義最好以尿微量白蛋白正?;蚰虻鞍?肌酐(mg/mg)<0.2或24 h尿蛋白定量<4 mg·m-2·h-1,不推薦24 h尿蛋白定量<150 mg,因為對于個別年齡小、體重輕的兒童(如3歲14 kg),24 h尿蛋白定量140 mg即意味著10 mg·kg-1·d-1,不能認為是正常的。③建議統(tǒng)一IgAN和HSPN的病理分級/分型,牛津分類(MEST-C評分)或其他分類亦可,因為二者病理上本無明顯區(qū)別,至于臨床診斷,根據(jù)有無其他臨床表現(xiàn)即可,也可以避免病理醫(yī)師診斷偏差,無論臨床診斷IgAN或HSPN病理結果均是一致的。④兒童IgAN和HSPN的治療原則,兒童預期壽命或生命期限要遠大于成人,對于成人可行、合理的維持、對癥治療原則,并不適用于兒童,建議對于兒童HSPN和IgAN始終以盡可能治愈為目的,以避免或減少患兒到成人期發(fā)生終末期腎病的可能性或率[28]。
綜上所述,本文分析顯示,目前國內臨床上關于IgAN和HSPN的臨床和病理分型標準欠明確,且無實用意義,為規(guī)范、統(tǒng)一腎小球疾病的臨床分類,提議采用與腎小球疾病相同的臨床分型,即孤立性血尿型、孤立性蛋白尿型、腎小球腎炎型和腎病綜合征型4個分類,并統(tǒng)一IgAN和HSPN的腎臟病理分型,也許有利于更好的探討二者不同臨床、病理分型與治療和預后的關系。當然對于IgAN和HSPN到底有無孤立性蛋白尿型,仍需要多中心、大規(guī)模、統(tǒng)一標準研究去證實,特別需要注意鑒別與IgAN無關的其他孤立性蛋白尿疾病伴腎臟IgA沉積的可能。