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        比阿培南與甲氨蝶呤、呋塞米在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用

        2019-12-25 09:03:32李婷婷邱志霞李文艷
        中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2019年31期
        關(guān)鍵詞:阿培南呋塞藥代

        董 婧 李婷婷 邱志霞 陸 燕 李文艷

        1.上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院藥劑科,上海 200135;2.中國藥科大學(xué)藥學(xué)院,江蘇南京 210009;3.中國藥科大學(xué)中藥學(xué)院,江蘇南京 210009

        比阿培南屬于碳青霉烯類抗菌藥物,對(duì)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌及多重耐藥菌均有效,主要用于中、重度下呼吸道、泌尿道和腹腔等部位感染的治療[1]。甲氨蝶呤通過抑制二氫葉酸還原酶,阻止癌細(xì)胞分裂,用于治療急性白血病和乳腺癌等[2]。低劑量甲氨蝶呤也用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病等自身免疫性疾病[3]。呋塞米廣泛應(yīng)用于治療充血性心力衰竭和水腫[4],是住院老年患者使用頻率較高的藥物之一[5]。由于比阿培南和甲氨蝶呤、呋塞米在臨床上存在聯(lián)合用藥,而目前還沒有甲氨蝶呤和呋塞米對(duì)比阿培南藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究報(bào)道。因此,本研究通過考察比阿培南和甲氨蝶呤、呋塞米聯(lián)用后在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征,發(fā)現(xiàn)可能存在的藥物相互作用,為臨床合理用藥提供依據(jù)。

        1 材料

        1.1 藥品與試劑

        比阿培南(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司,批號(hào):190111125);甲氨蝶呤(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,批號(hào):16031416);呋塞米(純度98%,國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);內(nèi)標(biāo)對(duì)氨基苯甲酸(PABA,純度99.5%,國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);穩(wěn)定劑3-(N-嗎啡啉)-丙磺酸(MOPS,純度99%,美國Sigma 公司);乙腈(色譜純,美國Fisher 公司);其余試劑均為市售分析純。

        1.2 儀器

        Waters 2695高效液相色譜儀、Waters2998二極管陣列檢測器(美國Waters 公司);XW-80A 旋渦混合器(海門市其林貝爾儀器制造有限公司);Thermo ST16R 高速冷凍離心機(jī)(美國賽默飛世爾科技有限公司);XS205標(biāo)準(zhǔn)型分析天平(千分之一,瑞士Mettler Toledoo 公司)。

        1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

        健康雄性SD 大鼠15只,體重260~280 g,7~8周齡,由上海西普爾-必凱實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司提供,許可證號(hào):SCXK(滬)2013-0016。

        2 方法與結(jié)果

        2.1 色譜條件

        色譜柱:SinoChrom ODS-AP(5 μm,4.6 mm×150 mm,大連依利特分析儀器有限公司);流動(dòng)相:乙腈-水(3∶97,含0.1 mol/L 醋酸鈉,pH 4.5),采用等度洗脫方式;流速:1 mL/min;柱溫:30℃;進(jìn)樣量:30 μL;紫外檢測波長:300 nm。

        2.2 給藥方案與樣品采集

        應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表將大鼠隨機(jī)分為比阿培南單藥組(A 組)、比阿培南和甲氨蝶呤聯(lián)合給藥組(B 組)、比阿培南和呋塞米聯(lián)合給藥組(C 組),每組5只。A 組尾靜脈注射30 mg/kg 比阿培南,B 組尾靜脈注射30 mg/kg 比阿培南和3 mg/kg 甲氨蝶呤,C 組尾靜脈注射30 mg/kg 比阿培南和30 mg/kg 呋塞米。將大鼠飼養(yǎng)于代謝籠內(nèi),于給藥前及給藥后0.03、0.08、0.17、0.33、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8 h 眼底靜脈叢取血約0.2 mL 置于肝素鈉抗凝的采血管中,4℃下12 000 r/min(離心半徑16.1 cm)離心5 min 后取上層血漿;于給藥前及給藥后0.5、1、2、4、6、8、12、24 h 收集尿液,血漿和尿液加入等體積1 mol/L MOPS 穩(wěn)定劑后,置-80℃冰箱冷凍保存待測。

        2.3 樣品處理方法

        精密吸取血漿樣品200 μL,加入16 μL(200 mg/L)PABA 溶液和200 μL 30%飽和硫酸銨溶液,渦旋振蕩2 min,12 000 r/min 離心10 min,(離心半徑16.1 cm)取上清液30 μL 進(jìn)樣測定。大鼠尿液樣品用流動(dòng)相稀釋5倍后吸取200 μL,其余處理步驟同血漿樣品。

        2.4 方法學(xué)驗(yàn)證

        2.4.1 專屬性 比阿培南和內(nèi)標(biāo)PABA 在本色譜系統(tǒng)中的保留時(shí)間分別為3.5、6.4 min,大鼠空白血漿和尿液中的內(nèi)源性物質(zhì)不干擾比阿培南的測定,色譜圖見圖1~2。

        圖1 血漿樣品中比阿培南和內(nèi)標(biāo)PABA 高效液相色譜圖

        2.4.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線及最低定量下限 取空白大鼠血漿或尿液90 μL,加入比阿培南工作液10 μL,使血漿中藥物濃度分別為0.2、0.5、1、2、5、10、20、50、100 mg/L,使尿液中 藥物濃度分別為0.5、1、2、5、10、20、50、100、200 mg/L,混勻后加入100 μL 1 mol/L MOPS 溶液,再按“2.3”項(xiàng)下操作。另按上述方法配制濃度為0.5、5.0、40 mg/L 的比阿培南血漿質(zhì)控樣品溶液和濃度為1、10、100 mg/L 的尿液質(zhì)控樣品溶液。以測得的比阿培南和內(nèi)標(biāo)峰面積比為縱坐標(biāo),比阿培南濃度為橫坐標(biāo),進(jìn)行權(quán)重?cái)M合后得到血漿中比阿培南回歸方程為Y=0.124X+0.009,線性范圍為0.2~100 mg/L,最低定量下限0.2 mg/L;尿液中比阿培南回歸方程為Y=0.0166X+0.014,線性范圍為0.5~200 mg/L,最低定量下限為0.5 mg/L。

        圖2 尿液樣品中比阿培南和內(nèi)標(biāo)PABA 高效液相色譜圖

        2.4.3 提取回收率及精密度 以質(zhì)控樣品中比阿培南測得的峰面積與相同濃度標(biāo)準(zhǔn)品溶液直接進(jìn)樣測得的峰面積之比,計(jì)算提取回收率。比阿培南提取回收率在82.2%~85.6%,日內(nèi)和日間精密度均在10%以內(nèi),符合生物樣品分析要求。

        2.4.4 穩(wěn)定性 質(zhì)控樣品在20℃放置4 h,在-80℃放置30 d,在-80℃放置24 h 后反復(fù)凍融處理3次,考察穩(wěn)定性。結(jié)果提示,比阿培南血漿和尿液樣品在各條件下均穩(wěn)定。

        2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        比阿培南主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)消除半衰期(t1/2)、血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC0-∞)、清除率(CL)和腎清除率(CLr)等藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)采用WinNonlin 6.3非房室模型方法計(jì)算。采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用中位數(shù)(最小值,最大值)表示。對(duì)AUC0-∞(AUC 經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后)進(jìn)行獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn),對(duì)MRT 和t1/2進(jìn)行Wilcoxon 符號(hào)秩和檢驗(yàn)。以P <0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2.6 大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究

        與A 組比較,B 組AUC0-∞降低,CL、CLr增加,差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.01);與A 組比較,C 組各藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒有顯著變化(P >0.05)。見表1。大鼠聯(lián)合給予比阿培南和甲氨蝶呤、呋塞米后的AUC0-∞見圖3。

        表1 大鼠尾靜脈注射給藥后比阿培南藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(,n=5)

        表1 大鼠尾靜脈注射給藥后比阿培南藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(,n=5)

        注:與A 組比較,**P <0.01。t1/2:消除半衰期;MRT:平均駐留時(shí)間;AUC0-∞:血藥濃度-時(shí)間曲線下面積;V:表觀分布容積;CL:清除率;CLr:腎清除率

        圖3 大鼠尾靜脈注射給予比阿培南和甲氨蝶呤、呋塞米后的比阿培南平均血藥濃度-時(shí)間曲線(n=5)

        3 討論

        臨床上抗菌藥物與其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用越來越普遍,聯(lián)合用藥會(huì)產(chǎn)生一定的藥物相互作用,可能會(huì)導(dǎo)致抗菌藥物治療失敗、毒副作用發(fā)生或誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥[6-8],藥代動(dòng)力學(xué)相互作用可發(fā)生在藥物吸收、分布、代謝和排泄各階段[9-11]。本研究首次考察了甲氨蝶呤和呋塞米對(duì)比阿培南在大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)過程的影響,揭示可能存在的藥物相互作用。文獻(xiàn)報(bào)道,哌拉西林/他唑巴坦[12]、羥氨芐青霉素[13]、萬古霉素[14]與甲氨蝶呤聯(lián)用,會(huì)使甲氨蝶呤在體內(nèi)消除減慢,血藥濃度增加。而頭孢曲松、頭孢他啶[15]、環(huán)丙沙星[16]與甲氨蝶呤不存在藥代動(dòng)力學(xué)相互作用,但也有研究發(fā)現(xiàn)環(huán)丙沙星會(huì)引起甲氨蝶呤消除減慢[17-18]。呋塞米與頭孢噻啶、頭孢唑啉、頭孢地爾聯(lián)用時(shí),會(huì)顯著減少頭孢噻啶和頭孢唑啉的腎清除[19],但不影響頭孢地爾體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程[20]。本研究發(fā)現(xiàn),甲氨蝶呤使比阿培南在大鼠體內(nèi)的AUC0-∞降低,CL 和CLr增加差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.01)。呋塞米使比阿培南AUC0-∞增加,CL 和CLr減少,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P >0.05)。提示甲氨蝶呤和比阿培南存在藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用,臨床上兩藥合用時(shí)需進(jìn)行劑量調(diào)整,而呋塞米和比阿培南不存在明顯的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用,臨床上兩藥合用時(shí)無需進(jìn)行劑量調(diào)整。比阿培南給藥后約60%以原型經(jīng)腎臟排泄,甲氨蝶呤90%以原形經(jīng)腎臟排泄。因此,可以推測比阿培南與甲氨蝶呤的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用靶點(diǎn)可能是在腎臟,今后我們將進(jìn)一步闡明兩藥相互作用的機(jī)制。

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