蔡艷，張抗懷*，王 娜，方 宇

（1.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部，西安 710004；2.西安交通大學(xué)藥學(xué)院藥事管理系，西安 710061）

應(yīng)用蒙特卡洛模擬法觀察比阿培南在不同給藥方案下的目標(biāo)獲取概率

蔡艷1，張抗懷1*，王 娜1，方 宇2

（1.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部，西安 710004；2.西安交通大學(xué)藥學(xué)院藥事管理系，西安 710061）

目的：研究比阿培南不同給藥方案對(duì)不同最低抑菌濃度（MIC）微生物的目標(biāo)獲取概率（PTA）。方法：采用蒙特卡洛模擬方法，使用中國(guó)人群藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，引入給藥劑量、給藥間隔和輸注時(shí)間進(jìn)行模擬。結(jié)果：對(duì)于MIC≥0.5mg/L的致病菌，任何方案的比阿培南都難以達(dá)到治療效果。MIC為0.25mg/L時(shí)，僅300mg，q6h，輸注2h或3h可以達(dá)到較高的目標(biāo)獲取概率（PTA＞90%）。MIC≤0.13mg/L時(shí)，不同給藥方案的PTA與日劑量、給藥間隔及輸注時(shí)間相關(guān)。結(jié)論：比阿培南常規(guī)給藥方案可能僅在治療MIC較低的致病菌時(shí)有效。

比阿培南；蒙特卡洛模擬；藥代動(dòng)力學(xué)

［Pharm Care Res，2015，15（4）：257-260］

比阿培南（biapenem）為碳青霉烯類抗生素，2002年首次在日本上市。比阿培南可抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，能耐受多種β-內(nèi)酰胺酶的水解，與主要的青霉素結(jié)合蛋白高度結(jié)合，對(duì)G＋、G-需氧菌和厭氧菌，包括產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的菌株，均具有廣譜殺菌活性。同時(shí)對(duì)人腎脫氫肽酶-Ⅰ（renal dehydropeptidase-Ⅰ，DHP-Ⅰ）的水解穩(wěn)定，無(wú)需與DHP-Ⅰ抑制劑合用［1］。說(shuō)明書成人推薦劑量0.6g/d，分2次滴注，輸注時(shí)間為30～60min，最大日劑量不超過(guò)1.2g。隨著細(xì)菌耐藥問(wèn)題日趨嚴(yán)重，包括比阿培南在內(nèi)的碳青霉烯類抗生素的使用量日益增多，優(yōu)化該類藥物的治療方案，提高治療效果和防止細(xì)菌耐藥，顯得尤為重要。已有報(bào)道通過(guò)蒙特卡洛模擬優(yōu)化亞胺培南、美羅培南的臨床給藥方案，但國(guó)內(nèi)尚無(wú)比阿培南的相關(guān)研究。本文擬通過(guò)蒙特卡洛模擬優(yōu)化比阿培南的臨床給藥方案，為臨床用藥提供依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 藥效學(xué)模型 對(duì)于時(shí)間依賴型抗生素，PK/PD參數(shù)為游離藥物濃度超過(guò)MIC的時(shí)間占給藥間隔的百分率（%fT＞MIC），根據(jù)文獻(xiàn)［2］及滴注過(guò)程中藥物濃度計(jì)算公式，按照一室模型根據(jù)下列公式計(jì)算%fT＞MIC。%fT＞MIC＝｛㏑［（CL×MIC-X×f/T）×（1-e-CL×T/V）/（CL×MIC×（eCL×（T-D）/V-1））］×（V/CL）＋T｝×（100/D）。其中，㏑是自然對(duì)數(shù)，X為給藥劑量，f為游離藥物分?jǐn)?shù)，V是表觀分布容積（L），CL是總體清除率（L/h），D是給藥間隔時(shí)間，MIC為最低抑菌濃度，T為輸注時(shí)間。

1.2 給藥方案設(shè)計(jì) 除了說(shuō)明書中的常規(guī)給藥方案（0.3g/q12h）外，本研究同時(shí)設(shè)計(jì)了其他3種給藥方案，分別為：0.3g/q8h；0.3g/q6h；0.6g/q12h，最大日劑量不超過(guò)1.2g。輸注時(shí)間設(shè)置4種方式：分別為0.5、1、2和3h。

1.3 藥動(dòng)學(xué)資料 比阿培南的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)來(lái)源于公開(kāi)發(fā)表的健康受試者研究，篩選條件：10名以上健康受試者；對(duì)藥物檢測(cè)方法進(jìn)行了說(shuō)明；提供均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差。符合要求的參考文獻(xiàn)共有5篇［3-7］。最后確定的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見(jiàn)表1。

1.4 蒙特卡洛模擬 采用水晶球（crystal ball）2000軟件（美國(guó)Decisioneering公司，http://crystalball.com）對(duì)每種給藥方案的特定%fT＞MIC的目標(biāo)獲取概率（probability of target attainment，PTA）進(jìn)行模擬運(yùn)算，運(yùn)算次數(shù)1萬(wàn)次。在每一次模擬中，計(jì)算機(jī)根據(jù)分布類型將不同的值代入上述公式中進(jìn)行運(yùn)算。每一個(gè)特定給藥方案和細(xì)菌MIC值，均產(chǎn)生1萬(wàn)個(gè)運(yùn)算結(jié)果，從而計(jì)算出PTA。對(duì)于碳青霉烯類抗菌藥物，設(shè)定%fT＞MIC≥40%。假定清除率（CL）、表觀分布容積（V）和半衰期（t）等藥動(dòng)學(xué)參數(shù)服從對(duì)數(shù)正態(tài)分布（Log-Gaussian probability distributions），游離藥物分?jǐn)?shù)（f）服從平均分布（uniform distributions）［8］。

表1 比阿培南的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Table 1 Pharmacokinetic parameters of biapenem

2 結(jié) 果

蒙特卡洛模擬結(jié)果見(jiàn)表2。由表中可見(jiàn)，對(duì)于MIC≥0.5mg/L的致病菌，任何方案的比阿培南都難以達(dá)到治療效果。MIC＝0.25mg/L時(shí)，僅300mg，q6h，輸注2h以上時(shí)可以達(dá)到較高的PTA（＞90%）。MIC≤0.13mg/L時(shí)，不同給藥方案的PTA與日劑量、給藥間隔及輸注時(shí)間相關(guān)。

表2 比阿培南不同給藥方案對(duì)不同MIC細(xì)菌的目標(biāo)獲取概率（%fT＞MIC≥40%）Table 2 Probabilities of target attainment（%fT＞MIC≥40%）in different MICs，using various biapenem regimens

3 討 論

本研究首次采用中國(guó)人群的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，對(duì)比阿培南不同給藥方案的PTA進(jìn)行了模擬，引入單次給藥劑量、給藥間隔及輸注時(shí)間作為給藥方案的3個(gè)變量，以MIC位于0.03～32mg/L的一系列細(xì)菌作為對(duì)象，將%fT＞MIC≥40%作為目標(biāo)，對(duì)其獲取概率進(jìn)行估算。

比阿培南對(duì)MIC≥0.5mg/L的致病菌，任何方案達(dá)到治療效果的可能性均較小。對(duì)于MIC≤0.06mg/L的細(xì)菌，比阿培南的達(dá)標(biāo)概率較高。劉文靜、聞平等［9，10］的研究結(jié)果表明，比阿培南對(duì)產(chǎn)和非產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）的大腸桿菌的MIC90為0.06mg/L。本研究的模擬結(jié)果提示，比阿培南對(duì)上述細(xì)菌使用常規(guī)治療療效良好；非產(chǎn)ESBL的肺炎克雷伯菌和產(chǎn)AmpC酶的陰溝腸桿菌的MIC90均為0.125mg/L，常規(guī)劑量（0.3g，q12h）可能對(duì)部分細(xì)菌療效欠佳；而比阿培南對(duì)產(chǎn)ESBL的肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、洋蔥伯克霍爾德菌、銅綠假單胞菌的MIC50分別為4、1、4mg/L，提示比阿培南不能用于上述細(xì)菌的經(jīng)驗(yàn)治療。由于比阿培南折點(diǎn)為MIC≤4mg/L為敏感，而作者的模擬結(jié)果顯示，MIC位于0.5～4mg/L時(shí)，治療方案均不能達(dá)到治療效果，提示在判讀藥敏結(jié)果時(shí)不能以“敏感”即開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)用藥，應(yīng)參考細(xì)菌的MIC值，僅在MIC較低時(shí)可考慮使用比阿培南。Ikawa等［11］使用國(guó)外人群中的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，研究比阿培南對(duì)常見(jiàn)細(xì)菌的蒙特卡洛模擬結(jié)果表明，比阿培南給藥方案為0.3g，q8h時(shí)，對(duì)于MIC≤1mg/L的病原菌，比阿培南的PTA均＞90%，與本研究的結(jié)果有一定差異。由于Ikawa等提供的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與本文作者所查文獻(xiàn)有較大差異，其表觀分布容積（V）為（13.40±2.16）L，清除率為（8.01±1.58）L/h，而本文作者所查文獻(xiàn)中對(duì)應(yīng)的數(shù)值分別是（19.93± 4.82）L，（12.85±2.87）L/h，這可能是產(chǎn)生差異的主要原因之一。

當(dāng)給藥方案為0.3g，q12h時(shí)，僅在MIC極低（0.03mg/L）時(shí)，或輸注時(shí)間為2h甚至3h時(shí)才有可能達(dá)到較高的PTA。提示對(duì)于血液感染，常規(guī)劑量和給藥方法（0.3g，q12h，輸注0.5～1h）往往無(wú)效。另外，結(jié)合文獻(xiàn)［9］、［11］的研究結(jié)果，比阿培南和美羅培南對(duì)不同細(xì)菌的MIC值和人體的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均相似，比阿培南最大日劑量?jī)H為美羅培南的40%，提示在治療重癥感染時(shí)比阿培南可能不是最佳選擇。另外，模擬結(jié)果顯示，分次給藥或延長(zhǎng)輸注時(shí)間可以達(dá)到更高的PTA，而且可以減少劑量。這與Mattoes等［12］對(duì)美羅培南蒙特卡洛模擬的結(jié)果一致。

蒙特卡洛模擬聯(lián)合特定的MIC分布、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)以及藥效學(xué)目標(biāo)，在病原體的敏感性結(jié)果出來(lái)之前，就可以提供有效的經(jīng)驗(yàn)治療，為提高抗生素的療效提供了階梯，為臨床優(yōu)化抗生素給藥方案提供了一種新方法。本文對(duì)比阿培南PTA進(jìn)行了初步的蒙特卡洛模擬，進(jìn)一步研究可通過(guò)對(duì)本地區(qū)和本醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)細(xì)菌的MIC值進(jìn)行測(cè)定；或者通過(guò)測(cè)定靶組織（如痰液）中的藥物濃度并建立群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，從而更好地為不同地區(qū)不同部位的感染（如肺部感染）病人的治療提供指導(dǎo)。

［1］ 崔銀珠.新型抗菌藥物比阿培南［J］.世界臨床藥物，2003，24（9）：572-573.

Cui YinZhu.New antimicrobial biapenem［J］.World Clin Drugs，2003，24（9）：572-573.In Chinese.

［2］Mouton J W，Dudley M N，Cars O，et al. Standardization of pharmacokinetic/pharmacodynamic（PK/PD）terminology for anti-infective drugs：an update［J］. J Antimicrob Chemother，2005，55（5）：601-607.

［3］朱 燕，肖永紅，呂 媛，等.單次注射比阿培南在健康人體的藥代動(dòng)力學(xué)［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2012，28（3）：171-174.

Zhu Yan，Xiao YongHong，LüYuan，et al. Pharmacokinetics of biapenem injection after single dose administration in healthy volunteers［J］. Chin J Clin Pharmacol，2012，28（3）：171-174. In Chinese with English abstract.

［4］胡玉欽，張運(yùn)好，楊漢煜，等.注射用比阿培南的健康人體藥動(dòng)學(xué)研究［J］.中國(guó)藥學(xué)雜志，2009，44（4）：299-302.

Hu YuQin，Zhang YunHao，Yang HanYu，et al. Pharmacokinetics of biapenem for injection in healthy volunteers［J］. Chin Pharm J，2009，44（4）：299-302. In Chinese with English abstract.

［5］張 靜，鄭 莉，向 瑾，等.比阿培南在健康受試者體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)研究［J］.華西藥學(xué)雜志，2010，25（6）：715-717.

Zhang Jing，Zheng Li，Xiang Jin，et al. Pharmacokinetics of single dose biapenem by intravenous drip in healthy volunteers［J］. West China J Pharm Sci，2010，25（6）：715-717. In Chinese with English abstract.

［6］李媛媛，張春寶，何世學(xué)，等.注射用比阿培南在健康人體的藥代動(dòng)力學(xué)［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2010，26（10）：746-748，752.

Li YuanYuan，Zhang ChunBao，He ShiXue，et al. Pharmacokinetics of biapenem for injection in healthy volunteers［J］. Chin J Clin Pharmacol，2010，26（10）：746-748，752. In Chinese with English abstract.

［7］周 穎，許俊羽，趙 俠，等.中國(guó)健康受試者單劑量靜脈注射比阿培南的藥代動(dòng)力學(xué)［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2010，26（4）：255-258.

Zhou Ying，Xu JunYu，Zhao Xia，et al. Pharmacokinetics of biapenem injection after a single dose administration in Chinese healthy subjects［J］. Chin J Clin Pharmacol，2010，26（4）：255-258. In Chinese with English abstract.

［8］張 波，朱 珠.蒙特卡羅模擬在抗生素藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)中的應(yīng)用［J］.中國(guó)藥學(xué)雜志，2008，43（4）：241-244.

Zhang Bo，Zhu Zhu.The applications of Monte Carlo simulation in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibiotics［J］.Chin Pharm J，2008，43（4）：241-244.In Chinese.

［9］劉文靜，王 瑤，劉 勇，等.比阿培南等3種碳青霉烯類抗生素的體外抗菌活性［J］.中國(guó)感染與化療雜志，2010，10（6）：468-471.

Liu WenJing，Wang Yao，Liu Yong，et al.In vitroantimicrobial activity of three carbapenems including biapenem［J］. Chin J Infect Chemother，2010，10（6）：468-471. In Chinese with English abstract.

［10］聞 平，俞曉麗，虞建人，等.比阿培南對(duì)501株臨床分離致病菌的體外抗菌活性研究［J］.抗感染藥學(xué)，2009，6（3）：191-193.

Wen Ping，Yu XiaoLi，Yu JianRen，et al. Studies on antimicrobe actitivityin vitroof biapenem in 501strains of bacteria isolated［J］. Anti Infect Pharm，2009，6（3）：191-193. In Chinese with English abstract.

［11］ Ikawa K，Nakashima A，Morikawa N，et al. Clinical pharmacokinetics of meropenem and biapenem in bile and dosing considerations for biliary tract infections based on site-specific pharmacodynamic target attainment［J］. Antimicrob Agents Chemother，2011，55（12）：5609-5615.

［12］Mattoes H M，Kuti J L，Drusano G L，et al. Optimizing antimicrobial pharmacodynamics：dosage strategies for meropenem［J］. Clin Ther，2004，26（8）：1187-1198.

Estimating the probabilities of target attainment of different biapenem regimens using Monte Carlo simulation

CAI Yan1，ZHANG KangHuai1*，WANG Na1，F(xiàn)ANG Yu2
（1.Department of Pharmacy，the Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University，Xi’an 710004，China；2.Department of Pharmacy Administration，School of Pharmacy，Xi’an Jiaotong University，Xi’an 710061，China）

Objective：To study the probabilities of target attainment（PTA）at different minimum inhibitory concentration（MIC）using different biapenem regimens.Methods：Pharmacodynamic parameters from the Chinese population and different biapenem regimens（dosage，dosing interval，infusion time）were used in Monte Carlo simulation to investigate the PTA.Results：When MIC was≥0. 5mg/L，all the regimens seemed ineffective. When MIC was 0. 25mg/L，only 300mg，q6h，and the infusion time was 2hor 3hcould obtain high PTA. When MIC was＜0. 13mg/L，different regimens had different PTAs. It could be affected by the dosage of every day，dosing interval and the infusion time.Conclusion：Biapenem may be effective only in bacterials with low MICs.

biapenem；Monte Carlo simulation；pharmacokinetics

R978.11，R969.1 ［

］ A ［

］ 1671-2838（2015）04-0257-04

10.5428/pcar20150406

2015-01-22

］ 2015-07-16

陜西省科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目（2014K11-02-03-06）

蔡 艷（女），碩士，主管藥師.

E-mail：caiyan029@163.com

張抗懷，E-mail：zhangkanghuai@163.com

［

［本文編輯］吳銘權(quán)