趙敏，丁平，鄭德文

朝陽市第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，遼寧 朝陽 122000

肺癌是世界范圍內(nèi)較為常見的一種惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率均較高，且呈快速增長趨勢，嚴(yán)重威脅著人們的生命安全[1]。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，非小細(xì)胞肺癌約占全部肺癌的85%，且早期無明顯特異性臨床表現(xiàn)，其中80%的非小細(xì)胞肺癌患者在確診時已處于晚期，錯失了手術(shù)治療的最佳時機(jī)，若不及時控制病情發(fā)展，則可能危及患者的生命安全[2-3]。靶向治療、姑息性化療等為臨床治療肺癌的主要手段。目前，以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方案仍是晚期肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，但臨床實踐發(fā)現(xiàn)，部分肺癌患者，尤其是表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變的晚期肺癌患者初次使用培美曲塞+卡鉑方案治療后，效果并不理想[4]。鹽酸埃克替尼是中國自主研發(fā)的小分子靶向藥物，可以有效抑制EGFR的表達(dá)，針對EGFR突變肺癌患者，其治療效果顯著[5-6]。本研究對培美曲塞+卡鉑聯(lián)合鹽酸?？颂婺嶂委烢GFR突變晚期肺癌的療效進(jìn)行研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年7月至2016年7月于朝陽市第二醫(yī)院就診的晚期肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理組織學(xué)、影像學(xué)檢查確診為不可手術(shù)的晚期肺癌；②治療前行EGFR基因檢測，均存在EGFR基因突變。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝腎功能不全、心功能衰竭者；②有全身免疫系統(tǒng)疾病者；③既往接受過化療、放療等抗腫瘤治療者；④合并語言障礙、精神疾病者。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入晚期肺癌患者130例。根據(jù)治療方法不同將患者分為觀察組（n=68）和對照組（n=62）。對照組中，男32例，女30例；年齡65～82歲，平均（73.23±2.59）歲。觀察組中，男35例，女33例；年齡64～83歲，平均（73.56±2.69）歲。兩組患者的性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者化療前均接受止吐、保護(hù)胃黏膜、補(bǔ)液等常規(guī)干預(yù)，隨時監(jiān)測患者的病情變化。對照組患者給予培美曲塞+卡鉑治療，具體方法：第1天，500 mg/m2培美曲塞，靜脈滴注；第3～4天，75 mg/m2卡鉑，靜脈滴注，21天為1個周期，連續(xù)治療2～6個周期。觀察組患者給予培美曲塞+卡鉑聯(lián)合鹽酸埃克替尼治療，具體方法：培美曲塞和卡鉑的用藥方法同對照組，同時給予患者口服鹽酸?？颂婺?，每次125 mg，每天3次，連續(xù)治療2～6個周期?；颊吣[瘤出現(xiàn)進(jìn)展或出現(xiàn)藥物不耐受時停止用藥。

1.3 觀察指標(biāo)和評價標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者治療后的臨床療效及治療前后血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）水平；記錄治療期間兩組患者食欲下降、皮疹、腹瀉、惡心嘔吐、血小板減少、貧血、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)發(fā)生情況；采用電話的方式對所有患者進(jìn)行為期2年的隨訪，比較兩組患者的生存情況。

參照世界衛(wèi)生組織（WHO）實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[7]對兩組患者治療后的臨床療效進(jìn)行評價：完全緩解（CR），腫瘤完全消失，且超過1個月；部分緩解（PR），腫瘤最大直徑及最大垂直直徑乘積縮小達(dá)50%，且持續(xù)超過1個月；疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑乘積縮小不超過50%，增大不超過25%，且持續(xù)超過1個月；疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑乘積增大超過 25%。總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。于治療前和治療后分別采集兩組患者的空腹靜脈血 4 ml，3000 r/min離心 10 min，放置于-20℃冰箱中保存待檢，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清CEA、NSE、CYFRA21-1水平，檢測步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率的比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組和對照組患者治療后的臨床療效比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（u=2.642，P=0.008）；觀察組患者的治療總有效率為88.2%（60/68），高于對照組患者的71.0%（44/62），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.044，P=0.014）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 血清CEA、NSE、CYFRA21-1水平的比較

治療前，兩組患者的血清CEA、NSE、CYFRA21-1水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的血清CEA、NSE、CYFRA21-1水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的血清CEA、NSE、CYFRA21-1水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。（表2）

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

治療期間，兩組患者均出現(xiàn)食欲下降、皮疹、腹瀉、惡心嘔吐、血小板減少、貧血、白細(xì)胞減少不良反應(yīng)；觀察組患者各不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表2 兩組患者治療前后血清CEA、NSE、CYFRA21-1水平的比較（ng/ml，±s）

表2 兩組患者治療前后血清CEA、NSE、CYFRA21-1水平的比較（ng/ml，±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對照組治療后比較，P＜0.01

指標(biāo)CEA NSE CYFRA21-1時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組（n=68）126.23±20.12 35.45±4.56a b 31.12±3.56 21.12±3.12a b 20.12±2.45 12.12±2.02a b對照組（n=62）124.78±21.56 46.23±6.02a 31.28±3.20 26.78±2.80a 20.19±2.50 15.45±2.10a

表3 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

2.4 生存情況的比較

觀察組患者的2年累積生存率為77.35%，高于對照組患者的48.71%；觀察組患者的生存結(jié)局優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.513，P=0.036）。（圖 1）

圖1 觀察組（n=68）和對照組（n=62）患者的總生存曲線

3 討論

肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率、病死率均較高的一種惡性腫瘤，因其早期臨床癥狀不明顯，多數(shù)患者確診時已經(jīng)處于晚期，存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移等，錯過了手術(shù)治療的最佳時機(jī)。姑息性化療是臨床治療晚期肺癌的主要手段，可以有效控制病情進(jìn)一步發(fā)展，延長患者的生存時間[8-9]。目前，臨床常用的化療藥物包括培美曲塞、多西他賽、吉西他濱等第三代化療藥物[10]。

培美曲塞屬于多靶點抗葉酸代謝藥物，其通過還原型葉酸載體進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，在葉酸多谷氨酸合成酶的催化下可以迅速轉(zhuǎn)化為有活性的多聚谷氨酸鹽，對多種葉酸依賴酶均有很強(qiáng)的抑制作用，可以從多個途徑抑制嘧啶和嘌呤的合成，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長的效果，最終抑制腫瘤細(xì)胞增殖[11-12]。Abernethy等[13]研究表明，培美曲塞與卡鉑聯(lián)合化療治療EGFR突變晚期肺癌，能夠提高患者的生活質(zhì)量，是治療EGFR突變晚期肺癌的常用化療方案，但是化療過程中患者的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，給患者帶來了較大的痛苦，因而難以達(dá)到臨床預(yù)期效果。鹽酸?？颂婺崾抢^吉非替尼之后在臨床中運用較為廣泛的治療EGFR突變晚期肺癌的藥物，其安全性高，可以有效控制疾病進(jìn)展，且對機(jī)體組織產(chǎn)生的不良反應(yīng)小，治療EGFR突變晚期肺癌的療效顯著，與其他藥物聯(lián)合時能夠有效改善EGFR突變晚期肺癌患者的預(yù)后[14-15]。李梅等[16]研究結(jié)果表明，多種藥物聯(lián)合化療可能會增加藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率；但Cortellini等[17]報道指出，聯(lián)合用藥可能更加有利于腫瘤緩解。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的治療總有效率為88.2%，高于對照組患者的71.0%（P＜0.05），表明培美曲塞+卡鉑聯(lián)合鹽酸埃克替尼治療EGFR突變晚期肺癌的療效優(yōu)于培美曲塞+卡鉑化療，可以有效控制疾病進(jìn)展。分析其原因可能為觀察組增加了口服鹽酸?？颂婺嶂委煟诜盟幈容^方便，患者的依從性較高，可以嚴(yán)格按照醫(yī)師叮囑服藥，有效控制疾病進(jìn)展，與劉相良等[18]研究結(jié)果相似。細(xì)胞凋亡是機(jī)體維持平衡的重要機(jī)制，對腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移具有一定的抑制作用，而血清CEA、NSE、CYFRA21-1均為體內(nèi)的抗細(xì)胞凋亡因子，因而與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[19]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的血清CEA、NSE、CYFRA21-1水平均較本組治療前降低（P＜0.05），且觀察組患者治療后的血清CEA、NSE、CYFRA21-1水平均明顯低于對照組（P＜0.01）。表明鹽酸埃克替尼能夠有效抑制CEA、NSE、CYFRA21-1表達(dá)，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，控制病情進(jìn)展展。

藥物相關(guān)不良反應(yīng)是制約化療藥物應(yīng)用的重要因素[20]。本研究結(jié)果顯示，治療期間，觀察組患者食欲下降、皮疹、腹瀉、惡心嘔吐、血小板減少、貧血、白細(xì)胞減少的發(fā)生率均低于對照組（P＜0.05），表明培美曲塞+卡鉑與鹽酸?？颂婺崧?lián)合可以發(fā)揮協(xié)同作用，減輕藥物對機(jī)體組織造成的損傷，降低EGFR突變晚期肺癌患者的不良反應(yīng)發(fā)生率，且不良反應(yīng)均可耐受。本研究對患者進(jìn)行為期2年的隨訪，結(jié)果顯示，觀察組患者的生存結(jié)局優(yōu)于對照組（P＜0.05），表明鹽酸?？颂婺崮軌蛴行а娱LEGFR突變晚期肺癌患者的生存期。

綜上所述，培美曲塞+卡鉑聯(lián)合鹽酸埃克替尼治療EGFR突變晚期肺癌的臨床效果明顯，且可以有效抑制CEA、NSE、CYFRA21-1表達(dá)，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，延長患者的生存時間，值得臨床推廣使用。