盛忠奇，張真穩(wěn)

（揚(yáng)州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科，江蘇 揚(yáng)州 225001）

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy,DPN）是糖尿病（diabetes mellitus,DM）最常見的慢性并發(fā)癥之一，早期診斷并干預(yù)顯得尤為重要。有研究表明，糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin,HbA1c）存在個(gè)體差異，這種個(gè)體差異可能導(dǎo)致其對(duì)DM 患者的病情評(píng)估帶來(lái)不可避免的誤 差[1]。糖化血紅蛋白指數(shù)（glycosylated hemoglobin index,HGI）可量化不同個(gè)體間的HbA1c 差異。本研究通過對(duì)HGI 與DPN 發(fā)病的相關(guān)性進(jìn)行研究，旨在為臨床預(yù)測(cè)DM 并發(fā)癥提供新的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2017年12月在揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌科住院的726例2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM）患者作為研究對(duì)象。所有研究對(duì)象符合1999年世界衛(wèi)生組織DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：有DM 癥狀且隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，或者空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）≥7.0 mmol/L 或 者2 h血糖（2 hours plasma glucose,2 hPG）≥11.1 mmol/L。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①有明確DM 病史；②診斷DM 時(shí)或之后出現(xiàn)神經(jīng)病變；③臨床癥狀或體征與DPN 的表現(xiàn)相符；④感覺閾值測(cè)定及神經(jīng)傳導(dǎo)速度測(cè)定共5 項(xiàng)檢查中有≥2 項(xiàng)異常；⑤無(wú)其他病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus,T1DM）；②合并DM 急性并發(fā)癥；③合并有各類急性或慢性感染；④合并神經(jīng)系統(tǒng)病變，如腦梗死、腦出血；⑤其他原因引起的周圍神經(jīng)病變，如酒精中毒、椎間盤突出等。HGI 計(jì)算方法：隨機(jī)選取入組中的285例患者，根據(jù)其FPG 與HbA1c 做回歸分析，回歸方程：預(yù)測(cè)HbA1c=0.4923×FPG+4.4263，HGI= 實(shí) 測(cè)HbA1c-預(yù)測(cè)HbA1c。采用三分位法，將剩余441例患者根據(jù)HGI 水平，以-0.5812 和0.8832 作為臨界值，分為低HGI 組（L-HGI）、中HGI 組（M-HGI）及高HGI 組（H-HGI），每組147例。

1.2 方法

收集441例住院T2DM 患者性別、年齡、身高、體重、體重指數(shù)（body mass index,BMI）、DM 病程、DM 治療方案、煙酒史、收縮壓（SBP）及舒張壓（DBP）結(jié)果。所有患者空腹8 ～10 h 抽取清晨靜脈血，采用AU2700 型自動(dòng)生化分析儀（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司）測(cè)定血漿FPG、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell count,WBC）、紅細(xì)胞壓積（Hematocrit,HCT）、血紅蛋白（Haemoglobin,HGB）、甘油三酯（Triglyceride,TG）、總膽固醇（total cholesterol,TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high-densiy lipoprotein cholesterol,HDL-C）、 低密度脂蛋白膽固醇（low-densiy lipoprotein cholesterol,LDL-C）、血肌酐（serum creatinine,Scr）、血尿素氮（blood urea nitrogen,BUN）及血尿酸（serum uric acid,SUA）。采用糖化血紅蛋白儀（美國(guó)Bia-rad 公司）測(cè)定HbA1c，留取晨尿測(cè)定尿微量白蛋白（urine microalbumin,UMA）。所有患者采用CXP Cytometer（日本光電工業(yè)株式會(huì)社）完善神經(jīng)傳導(dǎo)速度測(cè)定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）或中位數(shù)[M（P25，P75）]表示，比較用單因素方差分析或秩和檢驗(yàn)（H檢驗(yàn)）；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；影響因素的分析采用多因素Logistic 回歸模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 FPG 與HbA1c 的相關(guān)性分析

對(duì)入組726例患者做FPG 與HbA1c 的線性分析，結(jié)果顯示FPG 與HbA1c 呈正相關(guān)（r=0.641，P=0.000）。隨機(jī)選取285例患者，建立回歸方程：預(yù) 測(cè)HbA1c=0.4923×FPG+4.4263，R2=0.5348。 見 圖1。

圖1 FPG 與HbA1c 的線性回歸方程

2.2 3 組患者一般資料及生物化學(xué)指標(biāo)比較

3組患者性別、病程、2 hPG、TG、LDL-C、HDL-C、WBC、HCT、HGB、Scr、BUN、UMA 及腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate,eGFR）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而年齡、BMI、SBP、DBP、平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure,MAP）、FPG、HbA1c、空腹C肽、TC 及SUA 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。L-HGI、M-HGI及H-HGI 組T2DM 患者DPN 患病率分別為73.5%、79.6%及85.0%。3 組患者DPN 患病率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。高HGI 組T2DM 患者發(fā)生DPN 的 風(fēng) 險(xiǎn) 是 低HGI 組 的1.773 倍[=1.773（95 CI%：1.108，2.836）]。見表1。

2.3 DPN 與相關(guān)因素的Logistic 回歸分析

采用Logistic 回歸分析評(píng)估年齡、DM 病程、HGI對(duì)T2DM 患者DPN 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響，該模型能夠正確分類79.4%研究對(duì)象。年齡、糖尿病病程及HGI 是DPN 發(fā)生的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表2。

表1 3 組患者一般資料及生物化學(xué)指標(biāo)比較 （n =147）

表2 DPN 影響因素的Logistic 回歸分析參數(shù)

3 討論

血糖控制與DM 慢性并發(fā)癥的關(guān)系密切相關(guān)。研究顯示，F(xiàn)PG、HbA1c 可作為預(yù)測(cè)DM 慢性并發(fā)癥的指標(biāo)，DPN 是DM 最常見的慢性并發(fā)癥之一，隨著病程的延長(zhǎng)，其患病率≥50%[3]。DPN 治療手段主要包括嚴(yán)格控制高血糖、保持血糖穩(wěn)定及疼痛管理，晚期治療總體療效不佳。因而早期診斷并干預(yù)顯得尤為重要[4]。HbA1c 是DPN 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但HbA1c 的應(yīng)用也有其局限性。HbA1c 是人體血液中HGB 殘基與葡萄糖經(jīng)過不可逆非酶促反應(yīng)結(jié)合而成，臨床一些影響人體HGB 疾病狀態(tài)，如失血、血紅蛋白病、尿毒癥及血色病等都可導(dǎo)致HbA1c 在DM 病情評(píng)估中的應(yīng)用受限；此外，部分患者在排除上述疾病后，仍可表現(xiàn)出實(shí)際測(cè)得的HbA1c 與其預(yù)測(cè)的水平不一致的現(xiàn)象，進(jìn)一步研究顯示，這種差異在DM 患者與非DM 個(gè)體中都有存在，且與FPG 水平無(wú)關(guān)。年齡增長(zhǎng)[5]及妊娠因素[6]參與HbA1c 生理性的變異。除此以外，地區(qū)及種族因素也是導(dǎo)致HbA1c 發(fā)生個(gè)體差異的原因。LEONG 等[1]提出基因遺傳與種族差異導(dǎo)致的HbA1c 比率和紅細(xì)胞壽命差異，可能參與這一現(xiàn)象的形成。個(gè)體間差異導(dǎo)致HbA1c 對(duì)DM 慢性并發(fā)癥預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。早在2002年，HEMPE[7]與其團(tuán)隊(duì)首次提出HGI 的概念用以量化評(píng)估不同個(gè)體的HbA1c 差異。他們對(duì)128例T1DM 患者的平均血糖與HbA1c 相關(guān)性研究中，發(fā)現(xiàn)29%患者其HbA1c 與預(yù)測(cè)HbA1c 水平比較有差異。對(duì)控制DM 心血管行動(dòng)研究中的10 251例DM 患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行HGI 低中高分組并做統(tǒng)計(jì)分析[2]，結(jié)果可見強(qiáng)化治療（HbA1c＜6%）只在低、中HGI 組患者中得到獲益，強(qiáng)化治療給高HGI 組帶來(lái)更高的全因死亡率。

本研究發(fā)現(xiàn)，低HGI 組患者相較其他兩組患者表現(xiàn)出低齡化、胰島功能相對(duì)更好的趨勢(shì)。一項(xiàng)針對(duì)TIDM 及T2DM 患者DPN 危險(xiǎn)因素的研究中顯示，年齡、病程均與DPN 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[8]，這提示老年、長(zhǎng)病程DM 患者，其DPN 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加；而這類患者往往合并有下肢動(dòng)脈粥樣硬化等疾病，其DM 足、截肢的風(fēng)險(xiǎn)又增加，這值得筆者在臨床工作中對(duì)其多加關(guān)注。van STEEN 等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，HGI 每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)量，微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)將增加14%。而本次研究中顯示，HGI 與DPN 的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，HGI 每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)量，DPN 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加25.9%。DPN 的發(fā)現(xiàn)機(jī)制目前尚未完全闡明，其是由多種因素共同作用的結(jié)果。晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycationg end products,AGEs）沉積于神經(jīng)組織，破壞神經(jīng)結(jié)構(gòu)、影響神經(jīng)細(xì)胞正常功能促進(jìn)了DPN 的發(fā)生、發(fā)展[10]。PARK 等[11]在DPN 患者的皮膚活檢中發(fā)現(xiàn)AGEs 及其受體的異常增多。FELIPE 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，通過皮膚內(nèi)熒光（skin intrinsic fluorescence,SIF）標(biāo)記可反映組織內(nèi)AGEs 的濃度水平，而SIF 濃度的升高與高HGI 有關(guān)。這提示高HGI 水平的患者，組織內(nèi)AGEs濃度可能高于其他人群，這可能是高HGI 組DPN 患病率升高的原因之一。

綜上所述，因?yàn)镠bA1c 的個(gè)體差異，其對(duì)DM 并發(fā)癥的預(yù)測(cè)作用存在一定的偏差。而本研究支持HGI可作為T2DM 患者預(yù)測(cè)DPN 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的較好指標(biāo)，與HbA1c 能相互補(bǔ)充。本研究也存在一定局限性，例如無(wú)法確定HGI 在預(yù)測(cè)DPN 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加中的切點(diǎn)值以及同一個(gè)體在HGI 水平發(fā)生改變后對(duì)DPN 的影響。下一步將對(duì)患者進(jìn)行隨訪研究，進(jìn)一步明確HGI 對(duì)DM 并發(fā)癥的預(yù)測(cè)作用。