胡金飛 黎萍 胡望遠(yuǎn)

[摘要] 目的 研究以順鉑/奈達(dá)鉑為基礎(chǔ)同步化療方案治療放療后復(fù)發(fā)食管癌（Ⅲ～Ⅳ期）患者的近期療效、生存時(shí)間及毒副反應(yīng)。 方法 選取2010年6月～2015年6月本院收治的160例放療后復(fù)查食管癌（Ⅲ～Ⅳ期）患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組（n=80）和對(duì)照組（n=80），兩組患者均給予調(diào)強(qiáng)放療（IMRT），化療方案：對(duì)照組給予順鉑聯(lián)合多西他賽、觀察組給予洛鉑聯(lián)合多西他賽。所有患者隨訪3年，收集近期療效、生存時(shí)間及毒副反應(yīng)數(shù)據(jù)并進(jìn)行比較。 結(jié)果 觀察組患者總有效率為82.50%，高于對(duì)照組57.50%（P<0.05）;觀察組患者的在1年、2年、3年的生存率分別為：66.25%、43.75%、27.50%，高于對(duì)照組的38.75%、28.75%、11.25%（P<0.05）;觀察組患者的再次復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為15.00%、3.75%，低于對(duì)照組32.50%、22.50%（P<0.05）;觀察組患者的骨髓抑制、消化道反應(yīng)、放射性肺炎及放射性食管炎的發(fā)生率均低于對(duì)照組。 結(jié)論 在放療后復(fù)發(fā)Ⅲ～Ⅳ期食管癌患者中，應(yīng)用奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽化療方案能夠提高患者的治療總有效率，延長生存時(shí)間，減少再次復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，各類不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

[關(guān)鍵詞] 食管癌;放療;順鉑;奈達(dá)鉑;多西他賽

[中圖分類號(hào)] R735.7 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2019）29-0072-04

Efficacy and toxic and side effects of combined radiotherapy and chemotherapy in the treatment of recurrent esophageal cancer

HU Jinfei ? LI Ping ? HU Wangyuan

Department of Radiotherapy， Jinhua Central Hospital in Zhejiang Province， Jinhua ? 321000， China

[Abstract] Objective To study the short-term efficacy， survival time and toxic and side effects of cisplatin/nedaplatin-based concurrent chemotherapy in the patients with recurrent esophageal cancer （stage Ⅲ-Ⅳ） after radiotherapy. Methods A total of 160 patients who were given re-examinatnion of esophageal cancer （stage Ⅲ-Ⅳ） after radiotherapy in our hospital from June 2010 to June 2015 were selected as study subjects. They were randomly divided into observation group （80 cases） and control group （80 cases）. Both groups of patients were given intensity-modulated radiotherapy （IMRT）. Chemotherapy regimen： cisplatin plus docetaxel was given to the control group， and lobaplatin plus docetaxel was given to the observation group. All patients were followed up for 3 years， and data such as short-term efficacy， survival time， and toxic and side effects were collected and compared. Results The total effective rate in the observation group was 82.50%， which was higher than that of 57.50% in the control group（P<0.05）; the 1-， 2-， and 3-year survival rates in the observation group were 66.25%， 43.75%， and 27.50%， which were higher than those of 38.75%， 28.75%， and 11.25% in the control group（P<0.05）; the recurrence rate and distant metastasis rate in the observation group were 15.00% and 3.75%， respectively， which were lower than those of 32.50% and 22.50% in the control group（P<0.05）; the incidence rates of myelosuppression， digestive tract reaction， radiation pneumonitis and radiation esophagitis in the observation group were lower than those in the control group. Conclusion In the patients with recurrent stage Ⅲ-Ⅳ esophageal cancer after radiotherapy， the chemotherapy with combined nedaplatin and docetaxel can improve the overall effective rate， prolong survival， and reduce recurrence and distant metastasis. The incidence rate of various types of adverse reactions is low.

[Key words] Esophageal cancer; Radiotherapy; Cisplatin; Nedaplatin; Docetaxel

食管癌中鱗癌是其主要病理類型，目前放療是該類惡性腫瘤主要治療方法。統(tǒng)計(jì)學(xué)表明，鱗癌患者在經(jīng)過放療后，其復(fù)發(fā)率高達(dá)80%左右，給臨床一線治療帶來嚴(yán)重困擾[1]。目前，鱗癌放療后復(fù)發(fā)的治療方法，是食管癌研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)[2]。宣煜龍等[3]研究發(fā)現(xiàn)，食管癌患者中，放療會(huì)促進(jìn)腫瘤局部纖維化，增加手術(shù)難度，同時(shí)會(huì)影響后期化療的敏感性，降低腫瘤治療的完全緩解率。近年來，許多學(xué)者推薦為食管鱗癌放療后復(fù)發(fā)的患者進(jìn)行同步放化療，放療方案推薦使用調(diào)強(qiáng)放療，而化療方案的選擇尚無一致意見[4]。在本次研究中，在放療后復(fù)發(fā)Ⅲ～Ⅳ期食管癌患者中，本研究比較了順鉑聯(lián)合多西他賽與洛鉑聯(lián)合多西他賽兩種化療方案對(duì)其近期療效、生存時(shí)間及毒副反應(yīng)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年6月～2015年6月本院收治的160例放療后復(fù)查食管癌（Ⅲ～Ⅳ期）患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均經(jīng)消化內(nèi)鏡及病理檢查確診為食管鱗癌[5];②患者均為首次放療后的復(fù)發(fā);③患者臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期，均行保守治療;④患者對(duì)本研究化療藥物均無嚴(yán)重過敏反應(yīng)或禁忌證;⑤患者預(yù)計(jì)生存周期≥6個(gè)月;⑥患者或其家屬簽署知情同意，研究方案經(jīng)過我院倫理委員會(huì)通過。排除標(biāo)準(zhǔn)：①能進(jìn)流質(zhì)飲食及以上者;②Kamfaky評(píng)分<60分者;③嚴(yán)重心肝腎功能不全衰竭者;④并發(fā)嚴(yán)重的全身感染或出現(xiàn)自身免疫性疾病者;⑤自愿退出本研究的，或中途失訪的患者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表將患者分為觀察組（n=80）與對(duì)照組（n=80）。對(duì)照組中：男41例，女39例，年齡51～79歲，平均（63.1±7.1）歲，病灶分布：食管上段19例、中段46例、下段15例，TNM分期上，Ⅲ期51例，Ⅳ期29例，放療至復(fù)發(fā)時(shí)間7～21個(gè)月，平均（11.7±1.1）個(gè)月;觀察組中：男46例，女34例，年齡52～80歲，平均（66.8±6.7）歲，病灶位置上，食管上段17例、中段49例、下段14例，TNM分期上，Ⅲ期50例，Ⅳ期30例，放療至復(fù)發(fā)時(shí)間6～22個(gè)月，平均（11.8±1.2）個(gè)月。兩組患者均給予調(diào)強(qiáng)放療（IMRT），化療方案：對(duì)照組給予順鉑聯(lián)合多西他賽、觀察組給予奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽。兩組患者性別、年齡、病灶分布、病理分期、復(fù)發(fā)時(shí)間等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 放療 ?均給予調(diào)強(qiáng)放療，1.8～2 Gy/次，每天1次，每周5次，6周為一個(gè)療程。

1.2.2 藥物治療 ?對(duì)照組患者給予順鉑聯(lián)合多西他賽方案化療：順鉑（齊魯制藥有限公司）75 mg/m2，靜滴，第1～3天，多西他賽（浙江海正藥業(yè)股份有限公司）60 mg/m2，靜滴，第1天，每21天一個(gè)化療周期，共2個(gè)化療周期;觀察組患者給予奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽化療方案，奈達(dá)鉑（海南長安國際制藥有限公司），30 mg/m2，靜滴，第2天，多西他賽用藥方案同對(duì)照組，每21天一個(gè)化療周期，共2個(gè)化療周期。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)所選患者進(jìn)行為期三年的隨訪，記錄1年、2年、3年的存活例數(shù);隨訪期間，記錄所選患者的再次復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生例數(shù)。參照WHO抗癌藥物不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，記錄所選患者毒副及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

再次復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)灶病灶增大或存在局部侵犯;②區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)（包括頸部及上縱隔淋巴結(jié)區(qū)、中下縱隔淋巴結(jié)區(qū)、頸部+縱隔+賁門及胃左至腹腔干淋巴結(jié)區(qū)）;③血行播散至遠(yuǎn)處器官或組織，以及非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

在同步放化療結(jié)束時(shí)，評(píng)價(jià)兩組患者的近期臨床療效，包括：完全緩解（CR）：食管造影、增強(qiáng)CT等影像學(xué)檢查提示腫瘤病灶消失，生化檢查各種標(biāo)志物趨于正常，持續(xù)1個(gè)月;部分緩解（PR）：影像學(xué)檢查顯示腫瘤病灶減小≥30%，生化檢查標(biāo)記物為正?；虿糠终?病情穩(wěn)定（SD）：影像學(xué)檢查顯示病灶減小<30%，生化檢查顯示腫瘤標(biāo)記物還處在較高水平;進(jìn)展（PD）：影像學(xué)檢查顯示腫瘤病灶有增大，腫瘤標(biāo)志物持續(xù)升高;總有效率=CR%+PR%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

以Statistics 20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用（x±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)采用百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基礎(chǔ)情況比較

兩組患者基礎(chǔ)資料無明顯差異（P>0.05）。見表1。

2.2 兩組治療后近期療效比較

觀察組有效率為82.5%，高于對(duì)照組為57.5%（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組治療后3年生存率比較

觀察組1年、2年及3年的生存率分別為：66.25%、43.75%、27.50%，明顯高于對(duì)照組的38.75%、28.75%、11.25%（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組再次復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況比較

觀察組患者的再次復(fù)發(fā)率為15.00%顯著低于對(duì)照組32.50%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為3.75%顯著低于對(duì)照組22.50%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。21例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者，轉(zhuǎn)移部位分別為：喉5例、頸部軟組織3例、食管旁淋巴結(jié)6例、肺門淋巴結(jié)4例、肝轉(zhuǎn)移1例、肺轉(zhuǎn)移1例、骨轉(zhuǎn)移1例。見表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組患者的骨髓抑制、消化道反應(yīng)、放射性肺炎及放射性食管炎的發(fā)生率均低于對(duì)照組（P<0.05）。見表5。

3 討論

食管癌是我國最為常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其總發(fā)病率和病死率高居惡性腫瘤第4位。食管癌具有明顯的地域及家族聚集現(xiàn)象，在太行山區(qū)、大別山區(qū)等區(qū)域發(fā)病率較高[6-7]。臨床指南推薦為食管鱗癌患者進(jìn)行放療，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明放療后復(fù)發(fā)的發(fā)生率較高。對(duì)于放療后復(fù)發(fā)的Ⅲ～Ⅳ期食管癌患者，既往多進(jìn)行挽救性的手術(shù)治療，但因食管癌患者多伴有嚴(yán)重營養(yǎng)不良，同時(shí)因放療引起的局部纖維化和黏連等因素，目前手術(shù)相關(guān)的死亡率高，手術(shù)后的5年生存率低于25%[8]。放療會(huì)誘發(fā)腫瘤中心區(qū)缺氧及病灶周圍纖維化，降低對(duì)化療藥物的敏感性，化療治療效果較差。放療對(duì)耐藥的腫瘤細(xì)胞具有殺滅作用，而化療不僅對(duì)抗放療的缺氧細(xì)胞具有殺滅作用、而且還能使腫瘤細(xì)胞縮小，從而有效改善腫瘤細(xì)胞氧供[9-10]，降低缺氧細(xì)胞比例，因此可以提高放療治療效果。大量研究報(bào)道，對(duì)于放療后復(fù)發(fā)的Ⅲ～Ⅳ期食管癌患者，給予同步放化療方案能夠提高腫瘤治療的完全緩解率[11]。

調(diào)強(qiáng)放療為新型的放療技術(shù)，能夠在局部腫瘤組織處最大限度的提高輻射劑量，且能最大限度的降低周圍組織、器官受量，因此在保證腫瘤細(xì)胞抑制、殺滅效果的同時(shí)，能夠減輕放療所引起的其他毒副作用[12]。在放療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用化療藥物，能夠?qū)堄嗟哪[瘤細(xì)胞起到殺滅作用，對(duì)微小病灶及轉(zhuǎn)移灶也具有清除作用;能夠提高患者的完全緩解率，改善患者的預(yù)后[13]。在放療后復(fù)發(fā)的Ⅲ～Ⅳ期食管癌患的化療方案上，臨床常選擇順鉑聯(lián)合多西他賽作為一線用藥方案，其臨床效果確切，多數(shù)患者能夠獲得完全緩解。多西他賽為半合成的紫杉烷類化合物，通過抑制微管蛋白解聚和促進(jìn)細(xì)胞凋亡來發(fā)揮抗腫瘤目的;多西他賽是細(xì)胞周期特異性放射增敏劑，隨藥物作用時(shí)間的延長而增強(qiáng)放射增敏效應(yīng)[14-15]。順鉑為第一代鉑類抗腫瘤藥，通過干擾DNA復(fù)制、抑制腫瘤細(xì)胞分裂增殖來發(fā)揮抗腫瘤作用;研究表明，其對(duì)于乏氧腫瘤細(xì)胞具有強(qiáng)大的殺滅作用，并能夠阻斷腫瘤細(xì)胞潛在致死性和亞致死性損傷修復(fù)進(jìn)程，這兩者是局部復(fù)發(fā)食管癌患者病情控制的關(guān)鍵因素[16]。但順鉑具有較強(qiáng)的毒副作用，使得部分患者無法持續(xù)進(jìn)行化療，影響其臨床療效。本研究中，采用奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽對(duì)放療后復(fù)發(fā)的Ⅲ～Ⅳ期食管癌患者進(jìn)行放療，取得了較好的治療效果。奈達(dá)鉑為新一代鉑類抗癌藥物，其作用機(jī)制與順鉑相同，但相比于順鉑具有更好的穩(wěn)定性、抗腫瘤活性高、抗瘤譜高的特點(diǎn)[17]，因其與順鉑無交叉耐藥性，常作為順鉑治療無效的二線用藥方案[18]，奈達(dá)鉑在食管癌中的一線用藥方案報(bào)道較少[18-22]。

本研究中，采用奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽化療的患者作為觀察組，與傳統(tǒng)的順鉑聯(lián)合多西他賽方案進(jìn)行了比較，觀察組總有效率為82.50%，高于對(duì)照57.50%;表明奈達(dá)鉑方案能夠提高患者的總有效率;對(duì)兩組患者的生存率情況進(jìn)行觀察統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)觀察組患者的在1年、2年及3年的生存率分別為：66.25%、43.75%、27.50%，高于對(duì)照組的38.75%、28.75%、11.25%;表明奈達(dá)鉑方案能夠提高患者的生存率;在兩組患者再次復(fù)發(fā)其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況比較中，發(fā)現(xiàn)觀察組患者的再次復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為15.00%、3.75%，低于對(duì)照組32.50%、22.50%，表明奈達(dá)鉑方案能夠降低復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率;在毒副反應(yīng)情況的觀察比較中，觀察組患者的骨髓抑制、消化道反應(yīng)、放射性肺炎及放射性食管炎的發(fā)生率均低于對(duì)照組，表明奈達(dá)鉑方案能夠顯著降低患者的毒副反應(yīng)。放療后復(fù)發(fā)Ⅲ～Ⅳ期食管癌行奈達(dá)鉑輔助化療有助于降低毒副作用發(fā)生幾率，改善日常生活質(zhì)量，與既往的研究結(jié)果[23-24]基本一致。

綜上所述，在放療后復(fù)發(fā)Ⅲ～Ⅳ期食管癌患者中，應(yīng)用奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽化療方案能夠提高患者的治療總有效率，延長生存時(shí)間，減少再次復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，各類不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

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（收稿日期：2019-06-06）