何 欽 陶飛寶 溫曉文 葉旭星 徐 斌

浙江省金華市中心醫(yī)院 浙江 金華 321000

特發(fā)性肺纖維化(IPF)是一種原因不明的肺間質性疾病，以肺間質炎癥、纖維化為病理特征，呈進行性加重，因肺纖維化最終導致肺功能衰竭。IPF發(fā)病機理尚不明確，療效不確切。為探討其發(fā)病機制，尋求新的治療措施，筆者運用復方肺形草顆粒治療IPF患者，觀察其療效并探討作用機制，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 診斷標準：西醫(yī)診斷標準參照2016年《特發(fā)性肺纖維化診斷和治療中國專家共識》[1]。中醫(yī)診斷標準參照中華中醫(yī)藥學會肺系病專業(yè)委員會《彌漫性間質性肺疾病的中醫(yī)證候診斷標準(2012版)》[2]，辨證屬氣陰兩虛兼痰瘀阻肺型。主癥：呼吸困難進行性加重，活動后明顯。次癥：干咳少痰，口燥咽干，五心煩熱，神倦乏力，口唇爪甲淡黯或青紫，皮膚晦黯無澤，舌質黯紅、少苔或無苔，脈沉細或弦滑。

1.2 納入標準：符合本病西醫(yī)診斷者；符合本病中醫(yī)辨證標準者；患者自愿接受治療并簽署知情同意書；年齡50～80歲。

1.3 排除標準：合并有結核、真菌、腫瘤等及其他肺部原發(fā)性疾??；合并其他系統嚴重疾病，肝腎功能不全，精神病患者；正在服用糖皮質激素治療者；妊娠或哺乳期婦女；已知對本藥組成成分過敏者；未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或臨床資料不全影響療效判斷者。

1.4 臨床資料：選擇2017年1月～2018年2月在本院傳統醫(yī)學中心及呼吸科就診的IPF患者60例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各30例。研究過程中觀察組脫落2例：其中失訪1例，自動退出1例；對照組脫落1例：服用其他藥物退出試驗。觀察組28例，其中男16例，女12例；平均年齡67.71±8.23歲；平均病程4.71±2.01年。對照組29例，其中男17例，女12例；平均年齡69.48±8.14歲；平均病程4.32±1.78年。兩組治療前性別、年齡、病程經統計學處理，均無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

1.5 治療方法：分述如下。兩組療程均為3個月。

1.5.1 對照組：采用西醫(yī)基礎治療。按需氧療加N-乙酰半胱氨酸膠囊（批準文號：國藥準字H20000519，生產企業(yè)：廣東人人康藥業(yè)有限公司）0.2g口服，每日3次。

1.5.2 觀察組：在對照組治療方案的基礎上加用復方肺形草顆粒劑，組方：肺形草30g，山藥20g，黨參12g，麥冬10g，五味子6g，三棱、莪術各4.5g。中藥配方顆粒劑均來自浙江景岳堂藥業(yè)有限公司。每日1劑，分早晚2次沸水沖服。

1.6 統計學方法：數據均采用SPSS 19.0軟件處理。計數資料采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后臨床癥候積分比較：兩組患者治療后癥候積分均較治療前下降（P＜0.05），且觀察組下降優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后臨床癥候積分比較（±s，分)

表1 兩組患者治療前后臨床癥候積分比較（±s，分)

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，ΔP＜0.05。

組別觀察組對照組例數28 29治療前15.32±3.64 16.10±3.35治療后8.11±2.67*Δ 11.07±2.84*

2.2 兩組患者治療前后肺功能指標肺活量（VC）、肺總量（TLC）、肺一氧化碳彌散量（DLCO）及血氣分析指標動脈血氧分壓（PaO2）變化比較：兩組患者治療后肺功能、血氣分析均較治療前改善（P＜0.05），且觀察組改善優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后轉化生長因子-β1（TGF-β1）變化比較：兩組患者治療后TGF-β1的水平較治療前均下降（P＜0.05），且觀察組下降較對照組更明顯（P＜0.05）。見表3。

2.4 不良反應：治療期間，兩組患者均無嚴重不良事件出現。治療期間兩組患者的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、 心電圖等指標均未見異常改變。

表2 兩組患者治療前后肺功能、血氣分析的變化比較（±s)

表2 兩組患者治療前后肺功能、血氣分析的變化比較（±s)

注：與本組治療前比較，＊P＜0.05；與對照組治療后比較，ΔP＜0.05。

指標治療后69.83±11.13*80.14±7.44*68.59±7.69*65.25±8.84*VC/預計值（%）TLC/預計值（%）DLCO（%）PaO2(mmHg)觀察組（n=28）治療前63.32±12.65 73.75±10.75 57.46±8.93 57.67±8.80治療后75.32±8.85＊Δ 85.43±5.65＊Δ 73.29±7.78＊Δ 70.44±7.48＊Δ對照組（n=29）治療前64.03±12.93 74.10±9.73 58.31±9.44 58.99±8.54

表3 兩組患者治療前后TGF-β1的變化比較（±s，mg/L)

表3 兩組患者治療前后TGF-β1的變化比較（±s，mg/L)

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，ΔP＜0.05。

治療后5.41±1.12*Δ 7.69±1.37*組別 例數 治療前觀察組對照組28 29 10.28±2.00 10.13±2.03

3 討論

IPF主要臨床表現為漸進性、不可逆的呼吸困難和咳嗽，以肺功能VC、TLC、DLCO及PaO2的下降為主，晚期可并發(fā)肺心病，最終引發(fā)呼吸衰竭而死亡。細胞因子TGF-β1是強致纖維化因子，在肺纖維化的形成中起著重要的作用。在IPF的發(fā)病過程中，一方面TGF-β1可促進肺成纖維細胞異常的增生和分化，刺激成纖維細胞合成細胞外基質，使細胞外基質在肺間質和肺泡間過量沉積；另一方面，TGF-β1可誘導蛋白酶抑制劑的表達，最終導致基質的異常積聚和纖維形成。通過測定TGF-β1含量可以有效對肺部損傷情況進行預測和評估，這為IPF發(fā)病機制和治療方法的研究指出了新的方向。因此，本研究選用TGF-β1作為效應指標，探討中醫(yī)藥治療的臨床療效及作用機制。

IPF屬中醫(yī)學中“肺痿”“肺痹”等范疇。本病多因先天不足，稟賦薄弱，正氣虧損，外邪襲肺，導致氣滯血瘀，脈絡受阻；或咳喘日久，傷及肺腎，經久難愈；或后天失于調養(yǎng)，病久耗傷氣津，肺葉痿弱，宣降失司所致。且久病入絡，IPF遷延不愈，邪入肺絡，肺絡阻痹，氣血津液運行不暢，導致瘀血、痰濁等病理產物的堆積而敗壞臟腑功能?？傊?，本病病位在肺，與脾、腎相關，病機總屬本虛標實，本虛以肺、脾、腎三臟氣陰兩虛為主，標實為痰濁、瘀血等。

筆者據此運用具有益氣養(yǎng)陰、化痰祛瘀作用的復方肺形草顆粒劑（肺形草、山藥、黨參、麥冬、五味子、三棱、莪術）進行治療。其中肺形草為龍膽科雙蝴蝶屬植物，味辛甘苦，性寒，歸肺腎經，具有清肺止咳、涼血止血、利尿解毒等功效，為君藥。現代藥理提示，肺形草有一定的抗纖維化作用。黨參補肺氣、生津液，麥冬養(yǎng)陰清肺而生津，五味子斂肺止渴、止汗，三藥合用，乃生脈散之意，共奏補肺益氣、養(yǎng)陰生津之功，為臣藥。三棱、莪術為活血化瘀之要藥，共為佐藥。山藥，性甘平，歸脾肺腎經，引藥入肺，為使藥。諸藥合用，共奏益氣養(yǎng)陰、化痰祛瘀之效。通過研究發(fā)現：觀察組患者經復方肺形草顆粒劑治療后的臨床證候積分、VC、TLC、DLCO及PaO2水平較治療前改善，且較對照組改善更明顯（P＜0.05），顯示復方肺形草顆粒劑對改善患者癥狀、肺通氣功能有良好作用。兩組TGF-β1水平較治療前比較，均有顯著下降，且觀察組下降較對照組更明顯（P＜0.05）。因此，復方肺形草顆粒劑治療IPF的機制，與干預TGF-β1表達相關。TGF-β1表達受到抑制，一方面降低了其介導的IPF早期的炎癥反應，緩解患者臨床癥狀、改善肺功能；另一方面抑制纖維細胞的增殖、分化及膠原纖維的沉積，阻止IPF的進一步發(fā)展。

綜上所述，本研究是在明確了虛、痰、瘀是IPF的主要病理特征的基礎上，應用復方肺形草顆粒治療IPF，不僅療效確切、安全性好，且從分子水平（TGF-β1）探討中醫(yī)藥治療特發(fā)性肺纖維化的作用機制，為中醫(yī)藥防治特發(fā)性肺纖維化提供更加科學、客觀和現代的手段與方法，值得臨床上進一步推廣。