何 欽 陶飛寶 溫曉文 葉旭星 徐 斌

浙江省金華市中心醫(yī)院 浙江 金華 321000

特發(fā)性肺纖維化(IPF)是一種原因不明的肺間質(zhì)性疾病，以肺間質(zhì)炎癥、纖維化為病理特征，呈進(jìn)行性加重，因肺纖維化最終導(dǎo)致肺功能衰竭。IPF發(fā)病機(jī)理尚不明確，療效不確切。為探討其發(fā)病機(jī)制，尋求新的治療措施，筆者運(yùn)用復(fù)方肺形草顆粒治療IPF患者，觀察其療效并探討作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2016年《特發(fā)性肺纖維化診斷和治療中國專家共識》[1]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華中醫(yī)藥學(xué)會肺系病專業(yè)委員會《彌漫性間質(zhì)性肺疾病的中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)(2012版)》[2]，辨證屬氣陰兩虛兼痰瘀阻肺型。主癥：呼吸困難進(jìn)行性加重，活動后明顯。次癥：干咳少痰，口燥咽干，五心煩熱，神倦乏力，口唇爪甲淡黯或青紫，皮膚晦黯無澤，舌質(zhì)黯紅、少苔或無苔，脈沉細(xì)或弦滑。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合本病西醫(yī)診斷者；符合本病中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者；患者自愿接受治療并簽署知情同意書；年齡50～80歲。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有結(jié)核、真菌、腫瘤等及其他肺部原發(fā)性疾病；合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病，肝腎功能不全，精神病患者；正在服用糖皮質(zhì)激素治療者；妊娠或哺乳期婦女；已知對本藥組成成分過敏者；未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或臨床資料不全影響療效判斷者。

1.4 臨床資料：選擇2017年1月～2018年2月在本院傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中心及呼吸科就診的IPF患者60例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各30例。研究過程中觀察組脫落2例：其中失訪1例，自動退出1例；對照組脫落1例：服用其他藥物退出試驗(yàn)。觀察組28例，其中男16例，女12例；平均年齡67.71±8.23歲；平均病程4.71±2.01年。對照組29例，其中男17例，女12例；平均年齡69.48±8.14歲；平均病程4.32±1.78年。兩組治療前性別、年齡、病程經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，均無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

1.5 治療方法：分述如下。兩組療程均為3個月。

1.5.1 對照組：采用西醫(yī)基礎(chǔ)治療。按需氧療加N-乙酰半胱氨酸膠囊（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20000519，生產(chǎn)企業(yè)：廣東人人康藥業(yè)有限公司）0.2g口服，每日3次。

1.5.2 觀察組：在對照組治療方案的基礎(chǔ)上加用復(fù)方肺形草顆粒劑，組方：肺形草30g，山藥20g，黨參12g，麥冬10g，五味子6g，三棱、莪術(shù)各4.5g。中藥配方顆粒劑均來自浙江景岳堂藥業(yè)有限公司。每日1劑，分早晚2次沸水沖服。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0軟件處理。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后臨床癥候積分比較：兩組患者治療后癥候積分均較治療前下降（P＜0.05），且觀察組下降優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后臨床癥候積分比較（±s，分)

表1 兩組患者治療前后臨床癥候積分比較（±s，分)

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，ΔP＜0.05。

組別觀察組對照組例數(shù)28 29治療前15.32±3.64 16.10±3.35治療后8.11±2.67*Δ 11.07±2.84*

2.2 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)肺活量（VC）、肺總量（TLC）、肺一氧化碳彌散量（DLCO）及血?dú)夥治鲋笜?biāo)動脈血氧分壓（PaO2）變化比較：兩組患者治療后肺功能、血?dú)夥治鼍^治療前改善（P＜0.05），且觀察組改善優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）變化比較：兩組患者治療后TGF-β1的水平較治療前均下降（P＜0.05），且觀察組下降較對照組更明顯（P＜0.05）。見表3。

2.4 不良反應(yīng)：治療期間，兩組患者均無嚴(yán)重不良事件出現(xiàn)。治療期間兩組患者的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、 心電圖等指標(biāo)均未見異常改變。

表2 兩組患者治療前后肺功能、血?dú)夥治龅淖兓容^（±s)

表2 兩組患者治療前后肺功能、血?dú)夥治龅淖兓容^（±s)

注：與本組治療前比較，＊P＜0.05；與對照組治療后比較，ΔP＜0.05。

指標(biāo)治療后69.83±11.13*80.14±7.44*68.59±7.69*65.25±8.84*VC/預(yù)計(jì)值（%）TLC/預(yù)計(jì)值（%）DLCO（%）PaO2(mmHg)觀察組（n=28）治療前63.32±12.65 73.75±10.75 57.46±8.93 57.67±8.80治療后75.32±8.85＊Δ 85.43±5.65＊Δ 73.29±7.78＊Δ 70.44±7.48＊Δ對照組（n=29）治療前64.03±12.93 74.10±9.73 58.31±9.44 58.99±8.54

表3 兩組患者治療前后TGF-β1的變化比較（±s，mg/L)

表3 兩組患者治療前后TGF-β1的變化比較（±s，mg/L)

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，ΔP＜0.05。

治療后5.41±1.12*Δ 7.69±1.37*組別 例數(shù) 治療前觀察組對照組28 29 10.28±2.00 10.13±2.03

3 討論

IPF主要臨床表現(xiàn)為漸進(jìn)性、不可逆的呼吸困難和咳嗽，以肺功能VC、TLC、DLCO及PaO2的下降為主，晚期可并發(fā)肺心病，最終引發(fā)呼吸衰竭而死亡。細(xì)胞因子TGF-β1是強(qiáng)致纖維化因子，在肺纖維化的形成中起著重要的作用。在IPF的發(fā)病過程中，一方面TGF-β1可促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞異常的增生和分化，刺激成纖維細(xì)胞合成細(xì)胞外基質(zhì)，使細(xì)胞外基質(zhì)在肺間質(zhì)和肺泡間過量沉積；另一方面，TGF-β1可誘導(dǎo)蛋白酶抑制劑的表達(dá)，最終導(dǎo)致基質(zhì)的異常積聚和纖維形成。通過測定TGF-β1含量可以有效對肺部損傷情況進(jìn)行預(yù)測和評估，這為IPF發(fā)病機(jī)制和治療方法的研究指出了新的方向。因此，本研究選用TGF-β1作為效應(yīng)指標(biāo)，探討中醫(yī)藥治療的臨床療效及作用機(jī)制。

IPF屬中醫(yī)學(xué)中“肺痿”“肺痹”等范疇。本病多因先天不足，稟賦薄弱，正氣虧損，外邪襲肺，導(dǎo)致氣滯血瘀，脈絡(luò)受阻；或咳喘日久，傷及肺腎，經(jīng)久難愈；或后天失于調(diào)養(yǎng)，病久耗傷氣津，肺葉痿弱，宣降失司所致。且久病入絡(luò)，IPF遷延不愈，邪入肺絡(luò)，肺絡(luò)阻痹，氣血津液運(yùn)行不暢，導(dǎo)致瘀血、痰濁等病理產(chǎn)物的堆積而敗壞臟腑功能?？傊静〔∥辉诜?，與脾、腎相關(guān)，病機(jī)總屬本虛標(biāo)實(shí)，本虛以肺、脾、腎三臟氣陰兩虛為主，標(biāo)實(shí)為痰濁、瘀血等。

筆者據(jù)此運(yùn)用具有益氣養(yǎng)陰、化痰祛瘀作用的復(fù)方肺形草顆粒劑（肺形草、山藥、黨參、麥冬、五味子、三棱、莪術(shù)）進(jìn)行治療。其中肺形草為龍膽科雙蝴蝶屬植物，味辛甘苦，性寒，歸肺腎經(jīng)，具有清肺止咳、涼血止血、利尿解毒等功效，為君藥?，F(xiàn)代藥理提示，肺形草有一定的抗纖維化作用。黨參補(bǔ)肺氣、生津液，麥冬養(yǎng)陰清肺而生津，五味子斂肺止渴、止汗，三藥合用，乃生脈散之意，共奏補(bǔ)肺益氣、養(yǎng)陰生津之功，為臣藥。三棱、莪術(shù)為活血化瘀之要藥，共為佐藥。山藥，性甘平，歸脾肺腎經(jīng)，引藥入肺，為使藥。諸藥合用，共奏益氣養(yǎng)陰、化痰祛瘀之效。通過研究發(fā)現(xiàn)：觀察組患者經(jīng)復(fù)方肺形草顆粒劑治療后的臨床證候積分、VC、TLC、DLCO及PaO2水平較治療前改善，且較對照組改善更明顯（P＜0.05），顯示復(fù)方肺形草顆粒劑對改善患者癥狀、肺通氣功能有良好作用。兩組TGF-β1水平較治療前比較，均有顯著下降，且觀察組下降較對照組更明顯（P＜0.05）。因此，復(fù)方肺形草顆粒劑治療IPF的機(jī)制，與干預(yù)TGF-β1表達(dá)相關(guān)。TGF-β1表達(dá)受到抑制，一方面降低了其介導(dǎo)的IPF早期的炎癥反應(yīng)，緩解患者臨床癥狀、改善肺功能；另一方面抑制纖維細(xì)胞的增殖、分化及膠原纖維的沉積，阻止IPF的進(jìn)一步發(fā)展。

綜上所述，本研究是在明確了虛、痰、瘀是IPF的主要病理特征的基礎(chǔ)上，應(yīng)用復(fù)方肺形草顆粒治療IPF，不僅療效確切、安全性好，且從分子水平（TGF-β1）探討中醫(yī)藥治療特發(fā)性肺纖維化的作用機(jī)制，為中醫(yī)藥防治特發(fā)性肺纖維化提供更加科學(xué)、客觀和現(xiàn)代的手段與方法，值得臨床上進(jìn)一步推廣。