何冬梅，黃嘉敏，莊佳玲，李江濱

(1.惠州市中醫(yī)醫(yī)院，廣東 惠州 516001； 2.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東 東莞 523808)

先兆流產(chǎn)是指妊娠28周前出現(xiàn)少量陰道流血或(和)下腹痛，宮頸口未開，胎膜未破，妊娠物尚未排出，妊娠尚有希望繼續(xù)。妊娠12周內(nèi)為早期先兆流產(chǎn)，其后的稱晚期先兆流產(chǎn)[1]。先兆流產(chǎn)是流產(chǎn)的臨床分型之一，部分患者因治療不及時，陰道出血量增多或下腹痛加劇，發(fā)展為難免流產(chǎn)，甚至復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，對患者身心危害較大。中醫(yī)治療先兆流產(chǎn)有著悠久的歷史和大量經(jīng)驗(yàn)，其中中藥預(yù)防和治療疾病已有幾千年的歷史，與合成的化學(xué)藥相比，這些天然藥物具有毒性低、副作用小和安全性高等特點(diǎn)。壽胎丸源自清代名醫(yī)張錫純的《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》，功用是補(bǔ)腎、安胎，主治腎虛滑胎、妊娠下血、胎動不安、胎萎不長者。臨床研究表明：壽胎丸是治療先兆流產(chǎn)的有效中藥復(fù)方。以往有關(guān)壽胎丸治療先兆流產(chǎn)的臨床報道多為單一中心，小樣本研究報道。本研究通過Meta分析系統(tǒng)評價壽胎丸治療先兆流產(chǎn)的臨床療效，為多中心、大樣本臨床試驗(yàn)提供參考依據(jù)?，F(xiàn)總結(jié)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

1.1.1 文獻(xiàn)來源

檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，以“壽胎丸”“先兆流產(chǎn)”等為關(guān)鍵詞，在篇名/關(guān)鍵詞/摘要中查找。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①隨機(jī)臨床試驗(yàn)(randomised clinical trial，RCT)，無論是否為單盲、雙盲或非盲法。②研究對象：結(jié)合臨床檢查先兆流產(chǎn)患者。③包括對照組和治療組。試驗(yàn)包含平行的對照組，接受其他藥物(包括西藥和中藥)、安慰劑或空白對照。④干預(yù)為使用壽胎丸，或聯(lián)合其他藥物(包括西藥和中藥)治療先兆流產(chǎn)。⑤病例組間均衡性、基線情況一致，可比性佳。⑥結(jié)局指標(biāo)：壽胎丸的療效。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①數(shù)據(jù)不完整，無法利用；②非使用壽胎丸為主的治療方法；③非先兆流產(chǎn)患者；③無對照組實(shí)驗(yàn)、非隨機(jī)等質(zhì)量差的臨床床研究文獻(xiàn)；④動物實(shí)驗(yàn)；⑤病例組間均衡性、基線情況不一致，可比性不佳；⑥入選文獻(xiàn)的基線資料不相似。

1.2 研究方法

1.2.1 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

文獻(xiàn)質(zhì)量評價按照Cochrane中心提供的文獻(xiàn)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)，采用Jadad評分法[2]評分?？偡譃?～7分，其中1～3分視為低質(zhì)量研究，4～7分視為高質(zhì)量研究。

1.2.2 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.1統(tǒng)計分析軟件處理。計數(shù)資料以比值比(odds ratio,OR)表示，計量資料以權(quán)重的均差表示，兩者均用95%的可信區(qū)間(confidence interval,CI)表達(dá)。當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)顯著的異質(zhì)性時，使用隨機(jī)效應(yīng)模型；反之，采用固定效應(yīng)模型。對于計數(shù)資料的結(jié)局，資料不全或缺失的患者將被視為治療失敗而納入敏感性分析，此稱之為最差情況示例分析。潛在的發(fā)表偏倚用漏斗圖示分析，即以試驗(yàn)的樣本對其效應(yīng)大小作圖[3]。

2 納入結(jié)果

最終納入7個RCT，共529例患者，其中治療組270例、對照組259例?；咎卣骷胺椒▽W(xué)質(zhì)量評價見表1。

表1 納入RCT研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評價

3 統(tǒng)計結(jié)果

3.1 總體療效分析

共納入7個隨機(jī)試驗(yàn)，共529例病例，其中治療組270例、對照組259例，異質(zhì)性分析Chi2=6.14，df=6，P=0.41>0.05，I2= 2%，認(rèn)為納入文獻(xiàn)同質(zhì)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：治療組和對照組療效對比，差別有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=4.79，95%CI=2.88，7.97，Z=6.03，P<0.000 01)，提示壽胎丸治療先兆流產(chǎn)療效優(yōu)于對照組。見表2、圖1。

表2 壽胎丸治療先兆流產(chǎn)療效研究Meta分析結(jié)果

圖1 壽胎丸治療先兆流產(chǎn)療效研究的Meta分析森林圖

3.2 發(fā)表偏倚分析

采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚(publication bias)是指陽性結(jié)果的研究容易得到發(fā)表的傾向。而陰性結(jié)果的研究一般作者不愿投稿或投稿后不容易獲得發(fā)表。用于檢查系統(tǒng)評價是否存在發(fā)表偏倚的方法之一是采用“倒漏斗”圖形(funnel plot)分析的方法。本研究以7個壽胎丸治療先兆流產(chǎn)的治療有效率繪制漏斗圖，未見顯著的不對稱。見圖2。

圖2 壽胎丸治療先兆流產(chǎn)療效研究的Meta分析漏斗圖

4 討 論

壽胎丸是歷史悠久的治療先兆流產(chǎn)的復(fù)方中藥，對其臨床療效的研究報道并不少見，但這些研究均為單一醫(yī)院進(jìn)行的小樣本臨床療效研究，尚缺乏大型多中心、大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)。本研究對壽胎丸治療先兆流產(chǎn)的療效進(jìn)行Meta分析評價，根據(jù)納入的壽胎丸治療先兆流產(chǎn)療效文獻(xiàn)結(jié)果和Meta分析表明：壽胎丸的安胎作用主要是抑制子宮平滑肌收縮活動，使其保持安靜；增強(qiáng)垂體-卵巢促黃體功能；具有雌激素樣活性，促進(jìn)子宮生長發(fā)育。此外，壽胎丸安胎對后代的智商和體格發(fā)育等未發(fā)現(xiàn)不良影響，對細(xì)胞遺傳學(xué)的研究亦表明無不良反應(yīng)，副作用輕微[11-13]。根據(jù)本次Meta分析評價，壽胎丸治療先兆流產(chǎn)的臨床療效優(yōu)于對照組。然而，本次Meta分析納入評價的壽胎丸治療先兆流產(chǎn)療效研究多為小樣本試驗(yàn)，這些試驗(yàn)對隨機(jī)化、分配隱藏和盲法的描述十分有限，因此無法判斷試驗(yàn)是否正確地進(jìn)行。值得注意的是，壽胎丸與對照干預(yù)之間效應(yīng)的顯著差異可能與試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量不高有關(guān)，文獻(xiàn)查閱未發(fā)現(xiàn)多中心、大規(guī)模的隨機(jī)試驗(yàn)，因此不排除復(fù)壽胎丸陰性試驗(yàn)結(jié)果未得以發(fā)表的可能性。壽胎丸治療先兆流產(chǎn)的療效尚需要嚴(yán)格設(shè)計的、大樣本的雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行科學(xué)驗(yàn)證。