綜述 校對

阿帕替尼為中國食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）于2014年10月17日批準上市，單藥適用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后進展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者[1]。治療其他腫瘤的研究仍在進行中。阿帕替尼對血管內(nèi)皮生長因子受體 -2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）具有高度選擇性，能抑制新生血管的形成從而起到抗腫瘤作用。常見不良反應(yīng)為高血壓、蛋白尿、手足綜合征等，其中手足皮膚反應(yīng)（hand-foot skin reaction，HFSR）為影響患者生存質(zhì)量的主要不良反應(yīng)。目前，HFSR的病理機制尚未明確，機械性壓力為抗血管生成藥物相關(guān)的皮膚反應(yīng)中較為重要的方面，VEGFR抑制劑的抗血管生成效應(yīng)可能破壞了血管內(nèi)皮的修復(fù)，導(dǎo)致局部藥物濃度升高[2-4]。

1 阿帕替尼相關(guān)HFSR的臨床表現(xiàn)

HFSR是指手掌-腳底紅腫和化療導(dǎo)致指端紅斑，常規(guī)的化療藥物常伴有不良反應(yīng)，導(dǎo)致治療終止[5-6]。多激酶抑制劑（multi-kinase inhibitor，MKI）相關(guān)的HFSR與化療相關(guān)的手足綜合征有所區(qū)別，化療相關(guān)的皮膚反應(yīng)表現(xiàn)在手和腳背，而MKI相關(guān)的皮膚反應(yīng)表現(xiàn)為兩側(cè)伴有疼痛的老繭樣過度角化，周邊有水腫和紅斑，主要影響掌跖表面。初期表現(xiàn)為感覺遲鈍和紅斑，隨著機械性和熱應(yīng)性壓力增加而加重，然后是紅斑區(qū)域的疼痛加重以及老繭增厚，嚴重者可出現(xiàn)大皰、大面積的剝脫和潰瘍。阿帕替尼相關(guān)的HFSR表現(xiàn)出掌指、足趾關(guān)節(jié)處和受壓處的皮損，臨床特征為：手足的麻木感、麻刺感、燒灼感、紅斑腫脹、皮膚變硬、起繭、起皰、發(fā)干、皸裂、脫屑，通常為雙側(cè)性，見圖1。

美國國家癌癥研究所（NCI）針對該反應(yīng)制訂了分級標準，NCI-CTCAE 3.0標準中HFSR分為3級[7]：1級，微小皮膚改變無疼痛；2級，皮膚改變（如水皰、脫屑、出血、水腫）或疼痛，不影響日常生活活動（ADL）；3級，潰瘍樣皮炎或皮膚改變，伴有疼痛影響ADL。

2 阿帕替尼相關(guān)HFSR的發(fā)生率

阿帕替尼相關(guān)的HFSR多發(fā)生于服藥后3周左右，其治療不同腫瘤的匯總分析顯示，HFSR的總發(fā)生率為7.1%～56.0%，重度（3級）的發(fā)生率為0～24.0%，見表1。

圖1 阿帕替尼相關(guān)HFSR的皮損表現(xiàn)

表1 阿帕替尼在臨床試驗中HFSR的發(fā)生率

3 阿帕替尼相關(guān)HFSR的治療

根據(jù)NCI-CTCAE 4.03分級標準[5]提出的HFSR相應(yīng)的預(yù)防和處理措施：0級，使用含有角質(zhì)層剝離劑的保濕霜，穿寬松鞋襪，避免在開始用藥2～4周洗浴的過程中觸及熱水、創(chuàng)傷和摩擦，避免激烈運動；1級，20%尿素每日2次，0.05%氯倍他索霜每日1次。2周后評估；反應(yīng)加重或無改善，繼續(xù)抗腫瘤治療，并按照2級處理措施。2級：20%尿素每日2次，0.05%氯倍他索霜每日1次。應(yīng)用非甾體類抗炎藥或γ-氨基丁酸制劑控制疼痛。2周后評估；反應(yīng)加重或無改善，繼續(xù)抗腫瘤治療，并按照3級處理措施。3級：干預(yù)至嚴重程度降至0～1級。繼續(xù)0.05%氯倍他索霜每日2次，及非甾體類抗炎藥或γ-氨基丁酸制劑控制疼痛。2周后評估；反應(yīng)加重或無改善，調(diào)整劑量或停藥[8]。

尿素具有增強角質(zhì)層保持水分的能力，并可促進角質(zhì)層正常剝離，因此外用尿素軟膏為治療HFSR最主要的藥物，以促進表皮的正常角化，而表皮的炎癥反應(yīng)通過糖皮質(zhì)激素改善。然而，單純西藥治療的效果并不持久，對中重度的皮膚反應(yīng)效果不理想，成為靶向藥繼續(xù)使用的阻礙。HFSR病因為熱毒、瘀血，治法以清熱解毒、活血止痛為基本原則。根據(jù)紅腫、大皰、結(jié)痂、潰瘍等不同時期的皮膚表現(xiàn)，辨證處方，并配合西藥治療，可取得較為理想的治療療效，希望給臨床在新藥不良反應(yīng)的診療上提供新思路。

皮膚反應(yīng)表現(xiàn)為皮膚破潰、疼痛明顯時，可應(yīng)用馬應(yīng)龍痔瘡膏配合活血生肌中藥外用。馬應(yīng)龍痔瘡膏具有較強的解毒消腫、去腐生肌的作用，涂于潰瘍面促進愈合，但其活血止痛的效果不著。因此，配以外用泡洗方：金銀花20 g，牡丹皮20 g，雞血藤20 g，馬齒莧20 g，川芎20 g，西紅花1 g，每日2次，每次30 min于40℃泡洗皮損部位。方中以金銀花、牡丹皮、雞血藤為主，清熱涼血、通絡(luò)止痛，主治熱毒瘀結(jié)所致的疼痛；馬齒莧清熱解毒、消腫止痛，川芎、西紅花活血通絡(luò)止痛。全方相合，既能清熱解毒，消腫止痛，同時又很好地保護皮膚和創(chuàng)面，促進生肌收口。皮膚反應(yīng)表現(xiàn)為皮膚過度角化硬痂時，尿素軟膏涂于硬結(jié)處以促進硬痂脫落[9]。皮膚反應(yīng)表現(xiàn)為創(chuàng)口久不愈合伴有觸痛時，可能與局部血管修復(fù)受阿帕替尼抑制有關(guān)，改用化瘀止血、消腫止痛作用更強的片仔癀磨粉外用。片仔癀由田七、麝香、牛黃、蛇膽等藥材組成，有散瘀止血、消腫定痛，對促進人體血液循環(huán)、抑制病毒等有特效，加速皮膚的恢復(fù)[10]。

眾中西醫(yī)腫瘤專家對HSFR的有效治療方法進行了探索，以期提高患者應(yīng)用阿帕替尼的耐受性。姚藝瑋等[11]研究提示，HFSR屬于祖國醫(yī)學“痹癥”的范疇，以涼血養(yǎng)營、活血通絡(luò)為治則，應(yīng)用中藥方紫草90 g，玄參15 g，牡丹皮15 g，雞血藤15 g，虎杖15 g等制作成藥蠟，明顯降低了應(yīng)用阿帕替尼患者HFSR的發(fā)生率和嚴重程度。郎豐平等[12]應(yīng)用賽膚潤治療阿帕替尼引起的HFSR，可明顯緩解皮膚反應(yīng)的程度，改善患者的生存質(zhì)量。賽膚潤99%主要成分為脂肪酸脂，外涂于皮損處形成保護膜，具有保護創(chuàng)面、促進皮膚修復(fù)和減少水分流失的作用。

4 結(jié)語和展望

阿帕替尼目前在不同腫瘤中的應(yīng)用越來越廣泛，其相關(guān)的HFSR也日益突出。目前，HFSR的發(fā)生機制仍在探索中。Cho等[13]通過1例卡博替尼引起HFSR患者的皮膚活檢，報道了HFSR的病理過程，皮膚活檢顯示主要為致密的角化過度，伴隨上皮內(nèi)網(wǎng)狀變性和角化細胞壞死。表皮內(nèi)角質(zhì)層細胞散在的胞質(zhì)內(nèi)嗜酸性粒細胞浸潤。這對進一步明確阿帕替尼引起的HFSR的機理提供了啟示。

患者的皮損往往表現(xiàn)形式多樣，這就需要腫瘤學家和皮膚病學家相互協(xié)作，提高對其認識，準確診斷為治療的關(guān)鍵。常規(guī)西醫(yī)治療仍處于探索時期，在進一步明確HFSR發(fā)生機制的基礎(chǔ)上，發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢，辨明不同皮損的病機，處方選藥，中西醫(yī)結(jié)合診治，能使患者更好地從靶向治療中獲益。