朱 鋒 殷穩(wěn)柱 方向明

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是臨床常見的消化系統(tǒng)急癥，近年來發(fā)病率有升高的趨勢(shì)，其病死率仍居高不下［1］。2018年3月由美國(guó)北卡羅來納醫(yī)學(xué)院克羅克特（Crockett）等執(zhí)筆的美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)（AGA）《急性胰腺炎初始處理指南》（簡(jiǎn)寫為2018 AGA指南）刊發(fā)于Gastroenterology雜志上，該指南闡述了關(guān)于AP診治的官方建議，并詳細(xì)論述這些建議的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，進(jìn)一步規(guī)范了AP的診療［2］。該指南采用建議分級(jí)評(píng)估、開發(fā)和評(píng)價(jià)準(zhǔn)則（grading of recommendations assessment，development，and evaluation，GRADE）系統(tǒng)地評(píng)估了證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度（詳見表1和表2），主要討論AP初期（入院后24～48 h）的處理，從液體處理、抗生素的使用、經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）、營(yíng)養(yǎng)支持治療的時(shí)機(jī)與方式、膽囊切除手術(shù)的應(yīng)用與時(shí)機(jī)、酒精干預(yù)等八個(gè)方面進(jìn)行了協(xié)商討論，最終形成指南推薦意見。該指南同時(shí)平衡了干預(yù)措施、患者的價(jià)值觀及偏好、資源利用三者之間的關(guān)系，為了幫助讀者更好地理解，關(guān)于指南的8個(gè)推薦方案作一介紹和解讀。

胰腺的炎癥狀態(tài)，可能導(dǎo)致局部損傷、全身炎癥反應(yīng)綜合征和器官衰竭，給患者帶來巨大痛苦，消耗大量醫(yī)療資源。關(guān)于AP的治療是已逐漸形成了多學(xué)科參與、制定個(gè)體化方案的模式［3］。指南主要討論AP初期的處理，對(duì)于這一階段的處理決策將影響患者疾病的進(jìn)程以及住院時(shí)間。多年來，急性胰腺炎相關(guān)處理研究進(jìn)展緩慢，新出現(xiàn)的證據(jù)對(duì)既往形成的急性胰腺炎處理方法產(chǎn)生了質(zhì)疑，包括AP早期階段如何液體復(fù)蘇，抗生素是否有益，膽源性胰腺炎是否立即急診ERCP治療，營(yíng)養(yǎng)支持治療的時(shí)機(jī)與方式，膽囊切除手術(shù)的應(yīng)用與時(shí)機(jī)，酒精干預(yù)等。因此，2018 AGA指南將逐一討論上述的問題，并給出推薦方案。

表1 證據(jù)質(zhì)量分級(jí)

表2 推薦強(qiáng)度分類解讀

1 對(duì)于AP患者，如何使用目標(biāo)導(dǎo)向治療進(jìn)行液體處理

液體復(fù)蘇、維持水電解質(zhì)平衡是AP治療早期的有效處理手段，由于毛細(xì)血管滲漏綜合征（capillary leak syndrome，CLS）導(dǎo)致血液成分大量滲出，造成血容量丟失與血液濃縮。2013年美國(guó)大學(xué)胃腸病學(xué)會(huì)（2013 ACG）關(guān)于AP處理指南指出，在AP發(fā)病早期（12～24 h）進(jìn)行積極的靜脈補(bǔ)液最有效，24 h后液體復(fù)蘇的價(jià)值不大［4］。同時(shí)擴(kuò)容治療需避免液體復(fù)蘇不足或過度，可通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（如心率、平均動(dòng)脈壓、中心靜脈壓、尿量、血尿素氮濃度、紅細(xì)胞壓積）等來調(diào)節(jié)靜脈輸液，能夠降低膿毒血癥的病死率。研究發(fā)現(xiàn)過度的液體治療有害：既往有兩個(gè) RCTs顯示過于積極的液體復(fù)蘇10～15 ml/（kg·h）或48h內(nèi)血細(xì)胞比容＜35%會(huì)導(dǎo)致腹腔間隔室綜合征、敗血癥，增加氣管插管和死亡風(fēng)險(xiǎn)［5，6］。但是最新的一項(xiàng)RCT研究又支持早期積極液體復(fù)蘇：該研究納入了60例無SIRS和器官衰竭的MAP患者，隨機(jī)分為積極液體復(fù)蘇組［20 ml/kg靜脈推注，隨后3 ml/（kg·h）］和標(biāo)準(zhǔn)液體復(fù)蘇組［10 ml/kg靜脈推注，隨后1.5 ml/（kg·h）］，均采用乳酸林格氏液補(bǔ)液，每隔 12 h評(píng)估患者情況，結(jié)果顯示，積極液體復(fù)蘇能加速M(fèi)AP臨床癥狀改善，SIRS發(fā)生率低，無超負(fù)荷并發(fā)癥發(fā)生［7］。因此，對(duì)于 AP患者，2018 AGA指南建議使用目標(biāo)導(dǎo)向治療進(jìn)行液體處理，總體證據(jù)質(zhì)量極低，推薦強(qiáng)度：有條件。

關(guān)于AP早期復(fù)蘇液首選乳酸林格氏液還是生理鹽水的問題，國(guó)際胰腺學(xué)會(huì)/美國(guó)胰腺學(xué)會(huì)（IPA/APA）指南推薦使用晶體類型的乳酸林格氏液［8］。一項(xiàng)納入40例AP患者的多中心 RCT表明，與生理鹽水相比，乳酸林格氏液對(duì)控制全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）有顯著作用［9］。有兩項(xiàng)研究將使用羥乙基淀粉（HES）與不使用相比，發(fā)現(xiàn) HES會(huì)增加膿毒血癥患者腎功能損傷，多器官衰竭發(fā)生率顯著增加［10，11］。因此，對(duì)于 AP患者，AGA指南 建議不使用羥乙基淀粉（HES），推薦強(qiáng)度：有條件；證據(jù)質(zhì)量：極低。

2 對(duì)于預(yù)測(cè)可能為重癥或壞死性AP患者，是否需要預(yù)防性使用抗生素

既往研究表明，對(duì)于可能為重癥或壞死性胰腺炎的患者，預(yù)防性使用抗生素使胰腺感染和胰周壞死的風(fēng)險(xiǎn)降低，病死率有下降趨勢(shì)［12］。隨著技術(shù)的進(jìn)步和循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，文獻(xiàn)研究方法學(xué)質(zhì)量不斷提高，AGA專家組在納入2002年以后的相關(guān)文獻(xiàn)分析后得出，胰腺感染和胰周壞死的風(fēng)險(xiǎn)以及病死率沒有差別，并且預(yù)防性使用抗生素對(duì)于急性重癥胰腺炎的多個(gè)預(yù)后指標(biāo)如：器官衰竭、病死率及住院時(shí)間等沒有重要影響。因此，2013 ACG指南及2018 AGA指南均不推薦在重癥胰腺炎患者中常規(guī)預(yù)防性使用抗生素。

雖然2002年以后的文獻(xiàn)研究方法學(xué)質(zhì)量更高，但仍存在局限性，如缺乏雙盲法的研究，所以2018 AGA指南將以往“不建議預(yù)防性使用抗生素”證據(jù)質(zhì)量等級(jí)由“中等”下調(diào)為“低”質(zhì)量證據(jù)等級(jí)。但在合并胰腺外感染時(shí)，如伴有膽管炎、導(dǎo)管相關(guān)性感染、菌血癥、尿路感染等，應(yīng)選擇針對(duì)革蘭陰性菌和厭氧菌為主、脂溶性強(qiáng)、可有效通過血胰屏障的抗生素。2015年日本學(xué)者薈萃分析顯示，重癥急性胰腺炎發(fā)病72 h或住院48 h內(nèi)預(yù)防性使用抗生素可顯著降低病死率和感染并發(fā)癥發(fā)生率［13］，推薦重癥急性胰腺炎發(fā)病72 h內(nèi)應(yīng)預(yù)防使用抗生素［14］。所以臨床上高度懷疑感染性胰腺壞死時(shí)，可以使用廣譜且能滲透到壞死組織的抗生素。對(duì)于無菌壞死性胰腺炎和重癥急性胰腺炎均不預(yù)防性使用抗生素，2018 AGA指南則對(duì)胰腺外感染是否應(yīng)用抗生素未做表述，僅對(duì)于預(yù)測(cè)可能為重癥或壞死性胰腺炎的患者，建議不預(yù)防性使用抗生素。推薦強(qiáng)度：有條件；證據(jù)質(zhì)量：低。

3 對(duì)于無膽管炎表現(xiàn)的AP患者，是否常規(guī)采取急診ERCP治療

目前ERCP已成為急性膽源性胰腺炎患者解除膽道梗阻的首選方法。近年來，超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasound，EUS）用于膽總管結(jié)石的檢查，它能發(fā)現(xiàn)磁共振胰膽管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）難以診斷的膽管微小結(jié)石，在膽源性胰腺炎的診治中發(fā)揮重要作用。膽源性胰腺炎患者早期使用EUS，篩選出需要進(jìn)行ERCP的患者，進(jìn)行內(nèi)鏡干預(yù)，能顯著減少手術(shù)機(jī)會(huì)，降低并發(fā)癥的發(fā)生率，縮短住院時(shí)間［15］。IAP/APA指南指出，膽源性胰腺炎合并膽管炎的患者需24 h內(nèi)急診行ERCP，但對(duì)于無膽總管梗阻及膽管炎者，早期行ERCP是無益的［16］，這與2013 ACG指南意見是一致的?，F(xiàn)有的研究結(jié)果沒有得出急診ERCP對(duì)沒有合并膽管炎的急性胰腺炎患者有利的結(jié)果［17］。由于結(jié)論的不一致性，證據(jù)的非直接性，以及結(jié)果的不準(zhǔn)確性，證據(jù)質(zhì)量總體分級(jí)為低。但是2013 ACG指南與2018 AGA指南一致認(rèn)為，對(duì)于有急性化膿性膽管炎和（或）膽管持續(xù)性梗阻的患者，行ERCP治療有明確指征。因此，對(duì)于無膽管炎表現(xiàn)的急性膽源性胰腺炎患者，2018 AGA指南建議不常規(guī)采取急診ERCP治療。推薦強(qiáng)度：有條件；證據(jù)質(zhì)量：低。

4 對(duì)于AP患者，在能耐受的情況下是早期經(jīng)口進(jìn)食（24 h內(nèi)）抑或禁食

傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為，治療胰腺炎需要禁食以免進(jìn)一步刺激胰酶的分泌。然而，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（enteral nutrition，EN）對(duì)于重癥急性胰腺炎患者的有效性也已得到較多研究證實(shí)［18］。維持腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)被認(rèn)為有助于保護(hù)腸黏膜屏障以及減少菌群移位，從而降低了發(fā)生感染性胰周壞死以及其他嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。最近Ellery等的研究支持輕度急性胰腺炎患者早期經(jīng)口進(jìn)食可縮短住院時(shí)間，且住院期間無明顯并發(fā)癥發(fā)生［19］。2018 AGA指南通過對(duì)既往研究結(jié)果的匯總分析得出，早期飲食對(duì)患者有益，推薦在能夠耐受的情況下早期經(jīng)口進(jìn)食（通常在24 h內(nèi)），而非囑患者禁食。而且研究發(fā)現(xiàn)，早期經(jīng)口飲食并沒有對(duì)特定的飲食類型作界限，低脂或正常脂含量，軟食或普食等都對(duì)急性胰腺炎患者有利，不一定需要從流質(zhì)飲食開始［20］。與2018 AGA指南相同，2013 ACG指南也推薦急性胰腺炎患者早期經(jīng)口恢復(fù)飲食，但不同的是，2013 ACG指南推薦腹痛緩解且無惡心嘔吐的輕癥胰腺炎患者應(yīng)早期經(jīng)口恢復(fù)飲食，而新指南則更注重以時(shí)間為界，即入院24 h內(nèi)如可耐受即應(yīng)嘗試讓患者經(jīng)口進(jìn)食；專家組也發(fā)現(xiàn)，由于疼痛、嘔吐、腸梗阻等原因，并不是所有的急性胰腺炎患者都能成功開始早期進(jìn)食，某些可能需要延遲到24 h以后。因此，對(duì)于AP患者，2018 AGA指南推薦，在能耐受的情況下早期經(jīng)口飲食（24 h內(nèi)），而非囑禁食。推薦強(qiáng)度：有條件；證據(jù)質(zhì)量：中。

5 對(duì)于無法經(jīng)口進(jìn)食的AP患者，是選擇腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)還是腸外營(yíng)養(yǎng)

腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（EN）應(yīng)作為重癥急性胰腺炎患者最主要的營(yíng)養(yǎng)支持方式，包括經(jīng)口進(jìn)食或經(jīng)腸道營(yíng)養(yǎng)管這兩種途徑。EN通過刺激腸道蠕動(dòng)減少細(xì)菌移位，防止細(xì)菌過度繁殖，進(jìn)而維持腸黏膜的完整性。2018 AGA指南與2013 ACG指南一致推薦，對(duì)不能耐受經(jīng)口進(jìn)食的急性胰腺炎患者，采用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)優(yōu)于腸外營(yíng)養(yǎng)，能預(yù)防感染并發(fā)癥及降低其他嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)［21］。關(guān)于 EN的啟用時(shí)間，IAP/APA指南［22］推薦在48 h內(nèi)啟動(dòng)EN，過早的EN（＜24 h）可能因重癥急性胰腺炎患者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定而無益處，但也有研究發(fā)現(xiàn)過早的EN（＜24 h）與無營(yíng)養(yǎng)支持相比，兩者器官衰竭和病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［23］。對(duì)于AP患者應(yīng)盡早恢復(fù)EN，且其優(yōu)于腸外營(yíng)養(yǎng)。2018 AGA指南推薦強(qiáng)度：強(qiáng)；證據(jù)質(zhì)量：中。

6 對(duì)于預(yù)測(cè)可能為重癥或壞死性胰腺炎，采用何種腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的治療方式

前已述及，AP患者應(yīng)盡早恢復(fù)EN。關(guān)于EN的治療方式，過去一直采用鼻空腸管的方式營(yíng)養(yǎng)，考慮到鼻胃管或鼻十二指腸管營(yíng)養(yǎng)會(huì)增加吸入性肺炎的可能，并刺激胰腺分泌，加重AP的進(jìn)展。但基于多個(gè)RCT研究的薈萃分析并未發(fā)現(xiàn)接受鼻胃管或鼻空腸管營(yíng)養(yǎng)的重癥急性胰腺炎患者的病死率、感染并發(fā)癥、能量平衡及住院時(shí)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［24］。2018 AGA指南與2013 ACG指南皆推薦使用鼻胃管或鼻腸管，二者病死率等方面無差異性［25］。所以對(duì)于預(yù)測(cè)可能為重癥或壞死性胰腺炎，2018 AGA指南建議使用鼻胃管或鼻腸管。推薦強(qiáng)度：有條件；證據(jù)質(zhì)量：低。

7 對(duì)于急性膽源性胰腺炎患者，是否需早期完成膽囊切除

膽囊切除有助于防止膽源性胰腺炎再次發(fā)作［26］，但在膽囊切除時(shí)機(jī)的選擇上仍存在較多爭(zhēng)議。有研究表明，與早期完成膽囊切除術(shù)的急性膽源性胰腺炎患者相比，延遲幾周行膽囊切除術(shù)使得患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增高30%［27，28］。但壞死性胰腺炎患者早期行膽囊切除術(shù)會(huì)增加其感染發(fā)生率，需待胰腺炎痊愈后再行手術(shù)［29］。2013 ACG指南提出，伴有膽囊結(jié)石的輕癥胰腺炎患者，應(yīng)在首次出院前完成膽囊切除術(shù)。對(duì)于壞死性膽源性胰腺炎患者，膽囊切除術(shù)應(yīng)推遲至急性炎癥好轉(zhuǎn)、液體積聚吸收或穩(wěn)定后實(shí)施。2018 AGA指南結(jié)合了2015年發(fā)表在《柳葉刀》［30］上的PONCHO研究結(jié)果作為主要依據(jù)，該多中心RCT研究表明，對(duì)于急性膽源性胰腺炎患者，在首次住院時(shí)完成膽囊切除術(shù)，能夠顯著降低病死率、結(jié)石相關(guān)并發(fā)癥率、急性胰腺炎復(fù)發(fā)率、再入院率以及胰膽管并發(fā)癥率；從腹腔鏡中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)比例及手術(shù)難度上來看，早期或延遲行膽囊切除二者之間并無差異。因此2018 AGA指南也沒有分別給出意見，而是強(qiáng)烈推薦對(duì)于所有膽源性急性胰腺炎患者，均在首次住院期間而非出院后完成膽囊切除術(shù)。

8 對(duì)于急性酒精性胰腺炎患者，是否需要入院期進(jìn)行簡(jiǎn)單的飲酒干預(yù)

酒精性急性胰腺炎患者進(jìn)行飲酒干預(yù)同樣是臨床上重點(diǎn)關(guān)注的問題，研究顯示，酒精性急性胰腺炎較非酒精性胰腺炎易發(fā)展成重癥胰腺炎［31］，而目前關(guān)于酒精性胰腺炎酒精干預(yù)的研究知之甚少。作為亮點(diǎn)，2018AGA指南對(duì)此部分的困惑進(jìn)行了相應(yīng)的推薦。明確提出戒酒是酒精性胰腺炎最重要的治療措施之一，應(yīng)盡早幫助患者戒酒，以避免急性胰腺炎反復(fù)發(fā)作。研究表明，飲酒干預(yù)，即便是簡(jiǎn)單短期干預(yù)對(duì)酒精性胰腺炎反復(fù)發(fā)作也有預(yù)防作用［32］。

2018AGA指南作為針對(duì)急性胰腺炎初期處理的臨床實(shí)踐，遵循了醫(yī)學(xué)會(huì)所頒發(fā)的可信賴臨床指南的標(biāo)準(zhǔn)。該指南認(rèn)為，對(duì)于所有急性胰腺炎患者，目標(biāo)導(dǎo)向液體復(fù)蘇，早期經(jīng)口飲食，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)優(yōu)于腸外營(yíng)養(yǎng)；對(duì)于膽源性胰腺炎患者，住院期間應(yīng)立即完成膽囊切除術(shù)；對(duì)于酒精性胰腺炎患者，進(jìn)行簡(jiǎn)單的飲酒干預(yù)；對(duì)于預(yù)測(cè)有可能發(fā)展為重癥急性胰腺炎的患者，不推薦預(yù)防性使用抗生素；對(duì)于不伴有膽管炎的急性胰腺炎患者，不推薦常規(guī)行ERCP治療。目前，急性胰腺炎的治療是以內(nèi)科綜合治療為主的多學(xué)科合作治療模式，微創(chuàng)技術(shù)已逐漸成為胰腺壞死感染、胰腺假性囊腫等并發(fā)癥的首選干預(yù)方法。展望未來，需進(jìn)一步在研究AP發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)上，開發(fā)更有效的治療方案。如有學(xué)者基于腸道菌群失調(diào)可能參與急性壞死性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制，提出了“腸道菌群移植”新策略，將健康人群的有益菌分離出來移植到患者體內(nèi)［33］。這些新治療方案的利與弊尚待進(jìn)一步研究。