嚴(yán)安,葉超,羅文婷

胰島素瘤(insulinoma)是胰島β細(xì)胞病變而引發(fā)內(nèi)分泌功能紊亂的一種常見(jiàn)胰島細(xì)胞腫瘤，占胰腺腫瘤疾病的70.74%～80.43%[1]。據(jù)研究報(bào)道[2]，胰島素瘤的發(fā)病率較低，但隨著人們生活方式的改變，近年來(lái)胰島素瘤的發(fā)病有上升趨勢(shì)，全世界的發(fā)病率約為0.0004%。胰島腺素瘤通過(guò)干擾胰島細(xì)胞的功能，影響胰島素的分泌，而引起人們血糖功能紊亂及分泌失調(diào)，嚴(yán)重者甚至?xí)鸢d癇樣癥狀或昏迷，更有死亡的可能[3]。目前，臨床上主要通過(guò)外科手術(shù)切除的方法來(lái)進(jìn)行胰島腺素瘤的治療，但是由于胰島腺素瘤體積較小，手術(shù)部位定位不精確，術(shù)中容易發(fā)生切除健康胰腺的風(fēng)險(xiǎn)，而且外科手術(shù)后形成的創(chuàng)口，容易發(fā)生感染等術(shù)后不良反應(yīng)，威脅患者的術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量[4-5]。最新研究發(fā)現(xiàn)，在超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下注射無(wú)水乙醇對(duì)胰島腺素瘤進(jìn)行治療，不僅避免了手術(shù)創(chuàng)口給患者帶來(lái)的不良反應(yīng)，而且療效可觀[6]。為進(jìn)一步探究乙醇藥物和手術(shù)治療的療效差異，特對(duì)110例良性胰島腺素瘤患者進(jìn)行了回顧性研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究經(jīng)漢川市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)2011051301)，回顧性分析2012年9月至2017年9月漢川市人民醫(yī)院治療的110例良性胰島腺素瘤患者。將納入患者根據(jù)治療方法不同分為乙醇組和手術(shù)組，各55例。乙醇組患者采用超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下注射無(wú)水乙醇治療，手術(shù)組患者采取外科手術(shù)治療。兩組性別、腫瘤部位、腫瘤最大直徑、年齡、病程指標(biāo)的差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1，兩組均衡性好。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 發(fā)作時(shí)血糖小于2.5 mmol/L；胰島素>6 mU/L； C 肽含量>200 pmol/L；血中不含磺胺類(lèi)藥物，結(jié)合臨床病理學(xué)檢查結(jié)果確診良性胰島腺素瘤。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 患者胰島素免疫活性與血糖比值(IRI/G)均>0.3；在我院住院治療，中途無(wú)轉(zhuǎn)院；病例資料完整；血清胰島素及C肽明顯增高，葡萄糖刺激胰島素釋放試驗(yàn)陽(yáng)性。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 重要臟器有功能不全者；合并腫瘤轉(zhuǎn)移、血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及精神疾病者；妊娠期、哺乳期女性；胰島細(xì)胞癌患者；預(yù)計(jì)生存期<1年。

1.3 治療及檢查方法

完善的術(shù)前檢查，采用西門(mén)子螺旋CT機(jī)和采取由Amerca GE 公司的1.5 T 超導(dǎo)磁共振掃描儀進(jìn)行檢測(cè)。

表1兩組基本情況比較

1.3.1 乙醇組 首先采用超聲內(nèi)鏡循腔進(jìn)鏡在患者胃內(nèi)進(jìn)行掃查，在胰腺尾部?jī)蓚€(gè)大小分別為7.6 mm × 1.0 mm和7.0 mm × 12.7 mm的中高回聲結(jié)節(jié)，然后分別注入0.3 mL 和0.6 mL的無(wú)水乙醇。如果瘤體半徑小于0.75 cm，無(wú)水乙醇量為瘤體直徑的一半；若瘤體半徑超過(guò)0.75 cm，無(wú)水乙醇量為瘤體直徑數(shù)；注意：瘤體靠近血管或主胰管，要減少注射量[7]。

1.3.2 手術(shù)組 手術(shù)組患者采取外科手術(shù)法治療：探查腹腔后，對(duì)手術(shù)切口進(jìn)行表面皮膚消毒，維持壓力為12 mmHg的CO2氣腹，使用超聲刀從胃大彎側(cè)的血管弓外部作為手術(shù)入路，橫斷胃結(jié)腸韌帶，并向胰腺下緣剪開(kāi)組織被膜，結(jié)合術(shù)前影像學(xué)檢查結(jié)果，探查患者腫瘤的具體位置，選擇顯露胰頭、鉤突、胰腺體尾部。而后用超聲刀緊貼包膜完整切除腫塊，并采用氬氣刀止血[8]。進(jìn)一步全面檢查胰腺，查看有無(wú)胰管損傷及出血，待止血完畢可放置胰腺后引流管一根并固定，縫合各穿刺孔。

1.4 觀察指標(biāo)

治療過(guò)程中，記錄患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后住院時(shí)間。收集患者治療前、治療后(治療7 d后)血糖及相關(guān)指標(biāo)、免疫組化指標(biāo)。

(1)手術(shù)指標(biāo)：包括手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)中輸血、術(shù)后住院時(shí)間。

(2)血糖及相關(guān)指標(biāo)：包括血糖、同步血清胰島素、I/G、血清C肽。患者在上午7～11時(shí)之間進(jìn)行檢測(cè)。攜當(dāng)天早晨第一次小便大約15 mL送檢?？崭棺怀檠? min內(nèi)飲入250 mL含約75 g葡萄糖的糖水；對(duì)于部分糖尿病人，為減少對(duì)B細(xì)胞的強(qiáng)烈刺激，可以進(jìn)食100 g左右饅頭代替葡萄糖；進(jìn)食后0.5 h、1 h、2 h、3 h分別抽血檢測(cè)血糖。常規(guī)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)的同時(shí)，平行測(cè)定血樣中的胰島素濃度及血清C肽的含量[9]。

(3)免疫組化指標(biāo)：按照免疫組化試劑盒的說(shuō)明書(shū)操作，檢測(cè)患者胰島素(insu-lin)、雌激素受體α(estrogenreeeptora，ERα)、胰高血糖素樣肽-1受體(glueagonlikepeptide-1receptor，GLP- 1R)、白血病相關(guān)蛋白-16 (Leukemia related protein- 16，LRP- 16)、雌激素受體β (estrogenreeptora，ERβ)、胰高血糖素樣肽-1(glueagonlikeptide-1，GLP- 1)[10]。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組手術(shù)指標(biāo)比較

乙醇組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后住院時(shí)間顯著少于手術(shù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.2 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

隨著時(shí)間遷移，兩組血糖含量顯著上升，同步血清胰島素、I/G、同步血清C-肽水平顯著下降，治療前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療后，乙醇組血糖含量顯著高于手術(shù)組，同步血清胰島素、I/G、同步血清C-肽水平顯著低于手術(shù)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見(jiàn)表3。

表2兩組手術(shù)指標(biāo)比較

表3兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平比較

注：*與治療前比較，P<0.01

2.4 兩組治療前后免疫組化指標(biāo)陽(yáng)性率比較

隨著時(shí)間遷移，兩組LRP-16、ERα、GLP-1陽(yáng)性率均顯著下降。治療后，乙醇組LRP-16、ERα陽(yáng)性率分別為36.36%、27.27%，顯著低于手術(shù)組的50.91%、40.00%，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4兩組治療前后各免疫組化指標(biāo)陽(yáng)性率的比較[n(%)]

2.4 兩組患者不良事件發(fā)生情況的比較

乙醇組發(fā)生不良事件1例(1.82%)、手術(shù)組發(fā)生不良事件16例(25.46%)，兩組不良事件發(fā)生率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，乙醇組切口裂開(kāi)或出血、胸腔或腹腔積液均低于手術(shù)組。見(jiàn)表5。

表5兩組患者不良事件發(fā)生情況的比較[n(%)]

注：*與手術(shù)組比較，2=15.655，P=0.000

3 討論

胰島素瘤屬于神經(jīng)內(nèi)分泌性瘤，是胰腺內(nèi)分泌瘤中最常見(jiàn)的良性腫瘤之一，多為單發(fā)，常好發(fā)于女性患者[11]。胰島腺是常見(jiàn)的內(nèi)分泌腺，而胰島素瘤在臨床上的發(fā)病率較低約為0.0005%左右，但隨著人們生活方式的改變和醫(yī)療技術(shù)的不斷提高，胰島素瘤的發(fā)病率也在逐年遞增[12]。目前針對(duì)胰島素瘤的發(fā)病原因尚無(wú)具體研究，據(jù)報(bào)道，胰島素瘤可能與患者的基因組改變有關(guān)[13]。臨床上主要通過(guò)外科手術(shù)切除病變腫瘤來(lái)對(duì)胰島素瘤進(jìn)行治療，手術(shù)治愈率約在90.0%左右[14]。但相關(guān)研究表明，外科手術(shù)治療胰島素瘤的創(chuàng)傷較大，由于胰島素瘤的體積普遍較小，所以手術(shù)時(shí)往往容易傷害到正常的胰島細(xì)胞進(jìn)而進(jìn)一步破壞了患者的胰島功能，并且手術(shù)創(chuàng)口若處理不當(dāng)往往容易發(fā)生感染，進(jìn)而威脅著患者的健康[15-17]。據(jù)國(guó)內(nèi)外最新研究表明，在超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下采用無(wú)水乙醇進(jìn)行注射治療胰島素瘤，在對(duì)患者造成創(chuàng)口的條件下，可以有效的治療良性胰島素瘤[18]。

治療后，手術(shù)組血糖含量低于乙醇組，同步血清胰島素、I/G比值、同步血清C肽水平高于乙醇組。上述四項(xiàng)指標(biāo)的差異充分說(shuō)明乙醇組采用的治療方法更有助于穩(wěn)定患者胰腺功能。治療前后比較發(fā)現(xiàn)，所有患者隨著時(shí)間遷移血糖含量顯著上升，同步血清胰島素、I/G、同步血清C-肽水平顯著下降。具體分析原因，胰島素由胰島B細(xì)胞分泌，它一方面能促進(jìn)血糖合成糖元，加速血糖的氧化分解過(guò)程，從而促進(jìn)血糖轉(zhuǎn)變成脂肪等非糖物質(zhì)，盡可能降低游離血糖的含量。另一方面又能抑制肝糖元的分解過(guò)程、非糖物質(zhì)轉(zhuǎn)化為葡萄糖過(guò)程，從另一側(cè)面降低血糖的來(lái)源。通過(guò)這兩個(gè)方面的作用，使血糖含量降低[19]。正常的機(jī)體的血糖含量主要是由胰島素和胰高血糖素這兩種激素的協(xié)調(diào)作用下維持相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)。采用外科手術(shù)法切除胰島素瘤，可以快速的改變胰島素瘤對(duì)胰島細(xì)胞功能的影響，有利于胰島B細(xì)胞功能的恢復(fù)。但是手術(shù)創(chuàng)口以及對(duì)患者心理的影響往往是人們拒絕外科手術(shù)治療的主要原因。同時(shí)，本研究顯示，兩組治療后免疫組化情況差異顯著，乙醇組LRP-16、ERα陽(yáng)性率顯著低于手術(shù)組，兩組隨著時(shí)間遷移LRP-16、ERα、GLP-1陽(yáng)性率顯著下降。無(wú)水乙醇能破壞內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞膜的磷脂雙分子層，激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，改變細(xì)胞內(nèi)鈣離子的釋放或一氧化氮的產(chǎn)生從而使細(xì)胞受損或凋亡，由此破壞細(xì)胞連接，引起內(nèi)皮浸漬從而使靜脈閉塞，有效的破壞了胰島素瘤的作用，通過(guò)抑制胰島素瘤來(lái)使患者的胰島功能恢復(fù)[20]。

研究結(jié)果還表明，乙醇組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后住院時(shí)間顯著少于手術(shù)組。乙醇組切口裂開(kāi)或出血、胸腔或腹腔積液、總不良反應(yīng)發(fā)生率顯著少于手術(shù)組。由于采取在超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下注射無(wú)水乙醇，避免了外科手術(shù)中的對(duì)患者進(jìn)行創(chuàng)口的治療措施，減少手術(shù)時(shí)間以及術(shù)中出血量，同時(shí)也減少了患者的術(shù)后恢復(fù)時(shí)間及住院時(shí)間。在減少患者心理負(fù)擔(dān)的同時(shí)，也可以有效的減少了患者家屬的心理負(fù)擔(dān)。隨著人們醫(yī)療觀念的改變，目前人們常常提倡微創(chuàng)治療的原則，所以采取無(wú)水乙醇注射避免了患者在治療恢復(fù)期出現(xiàn)傷口裂開(kāi)出血以及發(fā)炎等不良反應(yīng)的可能性，能被患者及患者家屬采納。

綜上所述，超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下采用無(wú)水乙醇注射法治療良性胰島素瘤的療效明顯優(yōu)于外科手術(shù)法，不僅可以有效的減少術(shù)中對(duì)患者的損傷及術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生，而且更有利于患者胰島腺功能的恢復(fù)，有效的減少了患者的康復(fù)時(shí)間及患者及其家屬的負(fù)擔(dān)，值得臨床推廣。