許金紅 楊松 張立新 鐘穎 邱倩

結(jié)核病(tuberculosis，TB)，特別是耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)是一種嚴(yán)重危害人類健康的慢性呼吸道傳染病[1]。2018年世界衛(wèi)生組織報告指出，中國的TB和MDR-TB的患者例數(shù)僅次于印度，居世界第二[1]。由于MDR-TB患者需要長時間使用二線抗結(jié)核藥物治療，造成抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率較高和醫(yī)療資源的大量消耗，給醫(yī)務(wù)人員帶來了艱巨的任務(wù)和挑戰(zhàn)。目前，國內(nèi)外大量關(guān)于MDR-TB危險因素的研究大致以個體因素、社會行為因素、臨床治療、患者管理等幾方面進(jìn)行研究，包括：性別、年齡、婚姻狀況、種族、戶籍類型、職業(yè)、文化程度、吸煙史、飲酒史、居住地、家庭經(jīng)濟(jì)狀況、監(jiān)禁史、與結(jié)核病患者接觸史、抗結(jié)核藥物治療史、治療的依從性、肺部是否有空洞、是否規(guī)律服藥、結(jié)核病治療機(jī)構(gòu)等，但是各研究間結(jié)果不一，各相關(guān)因素是否為MDR-TB的危險因素仍然存在很大的爭議。

本研究納入了2005—2019年關(guān)于中國發(fā)生MDR-TB的主要危險因素的大量病例對照研究論文并進(jìn)行Meta分析，為我國提供有效預(yù)防MDR-TB的措施，達(dá)到病因預(yù)防(一級預(yù)防)的目的。

資料和方法

一、檢索策略

所有包含MDR-TB和危險因素的中文和英文文獻(xiàn)均被檢索，計算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library和中文數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)與維普，時間限定為2005年1月 1日至2019年5月31日，以“耐多藥結(jié)核病、耐多藥肺結(jié)核、結(jié)核病耐多藥、結(jié)核病耐藥、耐藥結(jié)核病、耐藥肺結(jié)核、肺結(jié)核耐多藥、肺結(jié)核耐藥、危險因素、相關(guān)因素、影響因素”為中文主題詞和關(guān)鍵詞，以“Tuberculosis,Multidrug-Resistant；Risk Factors”為英文主題詞，“Multidrug-Resistant Tuberculosis；Tuberculosis,Multidrug Resistant；Tuberculosis,MDR；MDR Tuberculosis；Tuberculosis,Multi-Drug Resistant；Multi-Drug Resistant Tuberculosis；Tuberculosis,Multi Drug Resistant；Tuberculosis,Drug-Resistant；Drug-Resistant Tuberculosis；Tuberculosis,Drug Resistant；Relative Risk；Relative Risks；Risk,relative；Risks,Relative”為英文自由詞。

二、文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病例組為經(jīng)臨床、影像學(xué)及實驗室檢查[細(xì)菌培養(yǎng)及藥物敏感性試驗(簡稱“藥物試驗”)]確診為MDR-TB，對照組為排除MDR-TB的其他結(jié)核病患者，研究人群為中國患者。(2)研究設(shè)計是病例對照研究。(3)研究中提供比值比(odds ratio，OR)以及95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)或者原始數(shù)據(jù)，各研究要求獨(dú)立。(4)包括病例報告、信件、綜述類論文。(5)若同一研究小組發(fā)表2篇以上相關(guān)論文，只選取最近的包含大樣本的研究論文。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非人類研究和不能計算OR和95%CI值的研究論文。(2)特殊人群，如并發(fā)糖尿病、HIV陽性或艾滋病、器官移植后長期使用免疫抑制劑的患者等相關(guān)的論文。

三、文獻(xiàn)質(zhì)量評價和資料提取

根據(jù)系統(tǒng)評價和薈萃分析優(yōu)先報告的條目(systematic reviews and meta-analyses，PRISMA)聲明進(jìn)行Meta分析，使用紐卡斯?fàn)?渥太華質(zhì)量評價表(newcastle-ottawa quality assessment scale，NOS)單獨(dú)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價，其中，低質(zhì)量論文排除出最終Meta分析中。采用Excel 2010記錄原始論文基本信息和數(shù)據(jù)提取表格，論文基本信息包括第一作者、文獻(xiàn)發(fā)表年份、研究所在的國家、樣本人數(shù)(病例組和對照組)、暴露因素等一般情況，以及PRISMA量表的各條目內(nèi)容；數(shù)據(jù)提取表格包括相關(guān)指標(biāo)OR和95%CI值等數(shù)據(jù)。在數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價之前，先對各評價量表的使用進(jìn)行培訓(xùn)與評價，并討論數(shù)據(jù)提取和評價過程中可能遇到的問題，對評價內(nèi)容取得一致性認(rèn)可后再進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。評價過程由2位研究者獨(dú)立完成并交叉核對，如遇分歧則討論解決或交由第三方?jīng)Q定達(dá)成一致。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

使用Stata 12.0軟件對研究結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計分析。采用固定或隨機(jī)效應(yīng)模型合并OR和95%CI值評估變量和MDR-TB之間的相關(guān)性，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用Q檢驗和I2檢驗進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，評價有無異質(zhì)性及異質(zhì)性的大小。以0%≤I2<25%為無異質(zhì)性，25%≤I2<50%為輕度異質(zhì)性，50%≤I2<75%為中度異質(zhì)性，I2≥75%為重度異質(zhì)性，I2≥50%為具有明顯異質(zhì)性。以漏斗圖是否對稱判斷有無發(fā)表偏倚，并進(jìn)行Egger線性回歸檢驗，P<0.1提示有偏倚，反之則無。

結(jié) 果

一、檢索論文基本情況

共檢索到2249篇論文，剔除不同數(shù)據(jù)庫收錄的重復(fù)論文1253篇后，得到論文996篇，閱讀每篇論文的標(biāo)題和摘要了解每篇論文的研究內(nèi)容后剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的論文后，剩余論文358篇，經(jīng)閱讀全文并對論文進(jìn)行NOS評分，剔除303篇論文[包括63篇綜述，58篇無足夠數(shù)據(jù)，45篇無對照組，39篇研究團(tuán)隊重復(fù)發(fā)表(指同一研究團(tuán)隊發(fā)表的重復(fù)論文)，98篇低質(zhì)量論文]，最終納入論文55篇，其中包括31篇中文論文和24篇英文論文，包含9860例MDR-TB患者和61 781例非MDR-TB患者。文獻(xiàn)檢索流程圖參考2009年國際上提出的系統(tǒng)綜述和PRISMA的4階段流程圖(圖1)，納入文獻(xiàn)的基本信息和NOS評分見表1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息和NOS評分

續(xù)表1

二、異質(zhì)性分析

按照統(tǒng)計和計量的數(shù)據(jù)要求，將因變量和自變量的各類信息進(jìn)行編碼并賦值，對自變量分別進(jìn)行異質(zhì)性分析。結(jié)果表明，家庭收入、肺部空洞和與結(jié)核病患者接觸史的I2<50%，使用固定效應(yīng)模型評價其效應(yīng)。而性別、戶籍類型、藥物不良反應(yīng)、患者分類、既往抗結(jié)核藥物治療史、抗結(jié)核藥物治療次數(shù)、吸煙和中斷治療因素異質(zhì)性分析提示：I2均>50%，P值<0.01，這表明這些研究存在異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型合并這些效應(yīng)。關(guān)于性別因素，若剔除Wang等[38]的論文，I2將降低到44.8%，故該論文被認(rèn)為是異質(zhì)性來源；關(guān)于戶籍因素，若剔除陸偉等[41]的論文，I2將降低到51.2%；若剔除邵燕等[40]的論文，I2將進(jìn)一步降低到45.3%。因此，上述兩篇論文被認(rèn)為是異質(zhì)性來源。關(guān)于患者分類因素，若剔除Chen等[35]的論文，I2將降低到43.8%，故該論文被認(rèn)為是異質(zhì)性來源。對于既往抗結(jié)核藥物治療史因素，若剔除陸蘭英等[56]的論文，I2將降低到45.9%，故該論文被認(rèn)為是異質(zhì)性來源。對于與結(jié)核病患者接觸史，若剔除朱建福等[54]的論文，I2將降低到39.7%，故該論文被認(rèn)為是異質(zhì)性來源。關(guān)于肺部空洞因素,若剔除Shen等[52]的論文，I2將降低到12.6%，故該論文被認(rèn)為是異質(zhì)性來源。關(guān)于吸煙因素，隨機(jī)效應(yīng)模型被用來評價該效應(yīng)。

三、累積效應(yīng)評價

Meta分析結(jié)果提示，患者分類為復(fù)治患者OR=6.28，95%CI=4.72～8.36(圖2)；戶籍類型為外省戶籍人口OR=1.92，95%CI=1.48～2.51(圖3)；既往抗結(jié)核藥物治療史OR=5.73，95%CI=4.56～7.20(圖4)；抗結(jié)核藥物治療次數(shù)≥2次OR=4.41，95%CI=3.35～5.80(圖5)；肺部空洞OR=1.56，95%CI=1.25～1.93(圖6)；藥物不良反應(yīng)OR=4.89，95%CI=2.48～9.62(圖7)；中斷治療OR=3.59，95%CI=2.02～6.38(圖8)；家庭收入低下OR=2.12，95%CI=1.72～2.63(圖9)；吸煙OR=1.59，95%CI=1.12～2.25(圖10)。患者分類為復(fù)治患者、戶籍類型為外省戶籍人口、既往抗結(jié)核藥物治療史、抗結(jié)核藥物治次數(shù)≥2次、肺部空洞、不良反應(yīng)、中斷治療、家庭收入低下和吸煙的OR值均>1，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(Z值分別為12.61、4.83、15.00、10.58、4.00、4.59、4.36、6.92和2.61，P值均<0.05)，認(rèn)為上述因素是中國人群患MDR-TB的危險因素。而性別OR=1.01，95%CI=0.91～1.13，與結(jié)核病患者接觸史OR=1.26，95%CI=0.92～1.73，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(Z值分別為0.25和1.44，P值均>0.05)，故性別和結(jié)核病接觸史均不是MDR-TB發(fā)病的危險因素。

圖2 患者分類與MDR-TB關(guān)系的Meta分析

圖3 戶籍類型與MDR-TB關(guān)系的Meta分析

圖4 既往抗結(jié)核藥物治療史與MDR-TB關(guān)系的Meta分析

圖5 抗結(jié)核藥物治療次數(shù)與MDR-TB關(guān)系的Meta分析

圖6 肺部空洞與MDR-TB關(guān)系的Meta分析

圖7 不良反應(yīng)與MDR-TB關(guān)系的Meta分析

圖8 中斷治療與MDR-TB關(guān)系的Meta分析

圖9 家庭收入與MDR-TB關(guān)系的Meta分析

圖10 吸煙因素與MDR-TB關(guān)系的Meta分析

四、發(fā)表偏倚

漏斗圖結(jié)果顯示，家庭收入和戶籍類型存在不對稱(圖11，12)；Egger線性回歸檢驗結(jié)果表明這兩個因素的P值分別為0.000和0.002，故家庭收入和戶籍類型可能存在發(fā)表偏倚。

橫坐標(biāo)代表效應(yīng)量(OR值)的對數(shù)(logOR)，縱坐標(biāo)代表效應(yīng)量(OR值)的對數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤(Standard error of logOR)，圖中黑點(diǎn)代表單個研究圖11 戶籍類型漏斗圖

圖12 家庭收入漏斗圖

討 論

關(guān)于MDR-TB的發(fā)病危險因素的研究并不少見，但各研究間的樣本量大小差異、研究地域不同、研究因素分散以及研究結(jié)果不一致，因此，本研究對各研究進(jìn)行Meta分析，分析了近10余年MDR-TB危險因素相關(guān)的病例對照研究論文，從研究結(jié)果可以看出，吸煙、外地人口、家庭收入低下、復(fù)治患者、既往有抗結(jié)核治療史、抗結(jié)核治療次數(shù)≥2次、藥物不良反應(yīng)、中斷治療、肺部空洞等因素與MDR-TB的發(fā)病密切相關(guān)。

Meta分析結(jié)果提示外地戶籍人口發(fā)生MDR-TB的危險性高于本地戶籍人口。外地戶籍人口又稱為流動人口，流動性大、大多數(shù)居住環(huán)境較差，易導(dǎo)致MDR-TB。不同的研究有不同的結(jié)果，納入的研究中一些研究認(rèn)為戶籍類型與MDR-TB無關(guān)，另一些研究認(rèn)為戶籍類型是MDR-TB發(fā)病的危險因素。另外，本次研究解決了不同研究間的差異并提供了新的依據(jù)。本研究結(jié)果與馬來西亞半島的研究一致[57]。發(fā)表偏倚評估中，戶籍類型的漏斗圖左下角缺失，表示研究的實心點(diǎn)兩側(cè)不對稱，Egger 檢驗的P值為0.002，提示發(fā)表偏倚，可能是小樣本造成的結(jié)果。家庭收入低下也是MDR-TB的危險因素之一，與Tan等[6]研究結(jié)果一致。家庭經(jīng)濟(jì)情況差、患者家庭無法承受治療費(fèi)用，致使患者不能完成抗結(jié)核療程，造成中斷治療，易發(fā)生MDR-TB。家庭經(jīng)濟(jì)收入低，致使生活質(zhì)量差、營養(yǎng)低、免疫力差，易導(dǎo)致MDR-TB。有關(guān)家庭收入的研究存有明顯不對稱，Egger 檢驗的P值為0.000，表明研究存在發(fā)表偏倚。而與家庭收入相關(guān)的論文僅10篇，這可能是造成發(fā)表偏倚的原因。

同時結(jié)果顯示，抗結(jié)核藥物治療史與MDR-TB發(fā)病的關(guān)聯(lián)性比較強(qiáng)(OR=5.73；95%CI=4.56～7.20)，既往抗結(jié)核藥物治療史是MDR-TB主要的危險因素，Rumende等[58]研究結(jié)果與本次Meta分析結(jié)果一致。既往接受抗結(jié)核藥物治療包括不規(guī)則治療等人為因素，有研究顯示不規(guī)則治療為MDR-TB的危險因素，說明產(chǎn)生MDR-TB的一部分原因是由人為造成的?；颊叩姆诸惡图韧菇Y(jié)核藥物治療史與MDR-TB的發(fā)病明顯有關(guān)，復(fù)治患者發(fā)生MDR-TB的概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于初治患者(約6.28倍)，因此，應(yīng)加強(qiáng)標(biāo)準(zhǔn)化抗結(jié)核藥物治療，嚴(yán)密監(jiān)控結(jié)核病患者的用藥情況和治療過程?？菇Y(jié)核藥物治療次數(shù)與MDR-TB的發(fā)生有關(guān)，既往抗結(jié)核藥物治療次數(shù)≥2次發(fā)生MDR-TB的危險性是既往抗結(jié)核藥物治療次數(shù)<2次的4.41倍。說明反復(fù)藥物治療容易導(dǎo)致MDR-TB的發(fā)生，因此，復(fù)治患者在接受抗結(jié)核藥物治療時，應(yīng)首先進(jìn)行藥敏試驗，根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選擇相應(yīng)的藥物進(jìn)行治療。

國外研究表明，有肺部空洞較無肺部空洞患者發(fā)生MDR-TB的概率高[59]，與本研究結(jié)果一致。未及時治療的肺結(jié)核干酪樣壞死容易形成空洞，治療不當(dāng)導(dǎo)致空洞長期不愈，空洞壁增厚，病灶出現(xiàn)纖維化從而發(fā)展為慢性纖維空洞型肺結(jié)核，口服及靜脈給藥途徑難以使空洞內(nèi)達(dá)到有效血藥濃度，并易產(chǎn)生抗藥性。因此針對結(jié)核病應(yīng)實施三級預(yù)防，預(yù)防空洞性肺結(jié)核的發(fā)生，早發(fā)現(xiàn)早治療，對病灶實施介入治療[60]。本次研究對性別進(jìn)行了Meta分析，發(fā)現(xiàn)性別因素是所有MDR-TB發(fā)病危險因素中存在矛盾最大的一個因素。一些研究指出，我國MDR-TB的發(fā)病和性別有關(guān)，女性為MDR-TB的危險因素[36，45]。但是，本研究分析結(jié)果提示性別與MDR-TB的發(fā)生并無顯著關(guān)聯(lián)，故不能夠證明我國女性發(fā)生MDR-TB的危險性高于男性。

發(fā)生藥物不良反應(yīng)的TB患者發(fā)展為MDR-TB的危險性增加了4.89倍，發(fā)生藥物不良反應(yīng)后可造成患者不規(guī)律抗結(jié)核藥物治療或治療中斷，治療中斷使TB患者發(fā)展為MDR-TB的危險性增加了3.59倍，這與國內(nèi)外多個研究結(jié)果一致[58，61]。本次研究提示結(jié)核病患者接觸史和MDR-TB無關(guān)，納入的研究中除了吳蘭香[48]的研究外，其余研究均提示結(jié)核病患者接觸史不是MDR-TB的一個危險因素，密切接觸可提高結(jié)核感染的風(fēng)險，但不能顯著提高罹患MDR-TB的風(fēng)險。關(guān)于吸煙因素分析的異質(zhì)性為70.7%，但未發(fā)現(xiàn)其異質(zhì)性的來源。多個研究論文提示吸煙史是MDR-TB比較明確的危險因素[14,17,21]，但2018年發(fā)表的納入全球多個地區(qū)關(guān)于MDR-TB危險因素分析的論文結(jié)果提示吸煙和MDR-TB無關(guān)[61]。

此外，納入的研究論文顯示MDR-TB的發(fā)病與年齡、BMI、進(jìn)行抗結(jié)核治療的機(jī)構(gòu)類型、監(jiān)獄服刑史等有關(guān)系，由于論文的數(shù)量或各論文對數(shù)據(jù)的定義不一致，因此未對定義不一致的因素進(jìn)行Meta分析；而對其余定義統(tǒng)一的因素(如監(jiān)獄服刑史等)在進(jìn)行Meta分析時，發(fā)現(xiàn)這些因素存在著嚴(yán)重的異質(zhì)性，因此放棄這些因素的分析。

本次研究存在著一些不足，比如：納入的研究論文中前瞻性隨機(jī)對照研究較少，導(dǎo)致結(jié)果有發(fā)表偏倚的潛在風(fēng)險。有些因素，如性別、吸煙、戶籍類型、患者分類、既往抗結(jié)核藥物治療史和與結(jié)核病患者接觸史的分析中均存在明顯的異質(zhì)性(I2值均>50%，P值均<0.01)，異質(zhì)性來源可能和患者定義的差異、研究設(shè)計和患者的人口統(tǒng)計學(xué)特征有關(guān)。因此，需要做深度研究及進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)對照研究，以進(jìn)一步驗證本研究結(jié)果。