武昊 王文佳 吳建臣 王帥軍 季浩宇 韓菲 李勝文

1 清華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院100084 北京2 清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科

膀胱癌是我國最常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，且約70%的膀胱癌為非肌層浸潤性膀胱癌（nonmuscle invasive bladder cancer，NMIBC）。目前對于NMIBC 癌首選的手術(shù)方式是經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）。我們從清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科建立的膀胱癌云數(shù)據(jù)庫中以嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)篩選出清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院2009 年1 月1日－2016 年12 月31 日期間接受經(jīng)尿道膀胱腫瘤剝切術(shù)（transurethral submucosal dissectionof bladder tumor，TUSDBT）的NMIBC 患者82 例，回顧分析TUSDBT 術(shù)畢即刻灌注吡柔比星（THP）對預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)的療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

入組標(biāo)準(zhǔn)：①在院內(nèi)經(jīng)術(shù)后病理檢查證實(shí)為Ta或T1的尿路上皮癌患者；②均在院內(nèi)接受TUSDBT 術(shù)；③術(shù)中均無膀胱穿孔，術(shù)畢即刻在手術(shù)室內(nèi)接受膀胱灌注治療；④膀胱癌的維持灌注治療均在清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院進(jìn)行；⑤初發(fā)且原發(fā)的患者；⑥隨訪資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①初診時(shí)即為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；②既往有腫瘤史或合并有其他腫瘤；③術(shù)畢未在手術(shù)室內(nèi)行即刻灌注治療；④ASAⅢ級以上；⑤非尿路上皮癌；⑥原位癌；⑦病例資料或隨訪資料不完整。

按照以上標(biāo)準(zhǔn)，入組患者82 例，男67 例（81.7%），女15 例（18.3%），年齡40～85 歲，平均（66.0±12.1）歲，中位年齡68.5 歲。平均身高（168.1±5.9）cm，平 均 體 重（70.56±12.28）kg，BMI 為15.9～36.4 kg/m2，平均（24.93±3.84）kg/m2，ASA 分 級 均≤Ⅲ級，手 術(shù) 時(shí) 間15.0～100 min，平 均（37.9±17.1）min，術(shù) 中 出 血 量0.5～50.0 mL，平均（3.8±6.3）mL，術(shù)后住院5～27 d，平均（8.6±3.9）d。63 例（76.8%）初診時(shí)有肉眼血 尿，16 例（19.5%）有 膀 胱 刺 激 癥 狀，39 例（47.6%）尿脫落細(xì)胞學(xué)陽性，45 例（54.9%）合并高血壓，17 例（20.7%）合并糖尿病，31 例（37.8%）合并良性前列腺增生，5 例（6%）合并泌尿系結(jié)石。

1.2 治療方法

1.2.1 TUSDBT+術(shù)畢即刻灌注 患者取截石位，常規(guī)消毒鋪巾，于膀胱鏡下定位膀胱腫瘤后，置入等離子電切鏡，先在距腫瘤邊緣0.5 cm 處環(huán)形切開黏膜，然后逆行在黏膜下層將腫瘤完整剝除，切碎、吸出較大的腫瘤。電切創(chuàng)面肌層組織，電凝止血，注意保護(hù)輸尿管口。觀察無活動性出血后置入三腔導(dǎo)尿管，經(jīng)導(dǎo)尿管將吡柔比星（THP 30 mg 溶于50 mL 的5%葡萄糖溶液，深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10930105）注入膀胱并夾閉尿管，保留30 min 后引出。

1.2.2 術(shù)后維持灌注治療 患者手術(shù)后1 周，按以下方案在我院門診或病房開始予以THP 維持膀胱灌注治療：每周1 次，共8 次，之后每月1 次，共6 次，總療程為8 個(gè)月。

1.2.3 隨訪 所納入的患者均有隨訪記錄，隨訪終點(diǎn)時(shí)間為2018 年12 月31 日，隨訪途徑包括住院病歷、門診、PACS 影像系統(tǒng)、檢驗(yàn)系統(tǒng)、膀胱鏡檢查、電話溝通等形式，是否復(fù)發(fā)以病理結(jié)果為準(zhǔn)，參考指南建議［1］，每3 個(gè)月開展一次膀胱鏡檢查至術(shù)后2 年，隨后每年復(fù)查1 次膀胱鏡，至少持續(xù)5 年，高危患者直至終身。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

臨床資料經(jīng)去隱私化后，導(dǎo)入SPSSAU 進(jìn)行線上統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用表示，計(jì)數(shù)資料以率表示，組間差異采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 檢驗(yàn)，P＜0.05 定義為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤情況

單發(fā)66 例（80.5%），多發(fā)16 例（19.5%），腫瘤 數(shù) 量2～5 個(gè)13 例（15.9%），5 個(gè) 以 上3 例（3.6%）；腫瘤直徑＜3 cm 者67 例（81.7%），腫瘤直徑≥3 cm 者15 例（18.3%）；腫瘤位于側(cè)壁61 例（74.4%），后 壁13 例（15.9%），三 角 區(qū)9 例（11.0%），頸部8 例（9.8%），前壁3 例（3.7%），頂壁2 例（2.4%）；病理分期：Ta49 例（59.8%），T133例（40.2%）；組織學(xué)分級：低度惡性潛能2 例（2.4%），低級別59 例（72.0%），高級別21 例（25.6%）。根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后的不同，可分為低危組34 例（41.5%），中危組7 例（8.5%），高危組41 例（50.0%）。

2.2 隨訪結(jié)果

入組患者均按既定方案治療，隨訪時(shí)間24.2～107.5 個(gè)月，平均隨訪（57.1±2.1）個(gè)月，24 個(gè)月內(nèi)未出現(xiàn)死亡病例，也無患者因膀胱灌注化療的副作用而停止灌注。隨訪3、6、12、18、24 個(gè)月內(nèi)的 復(fù) 發(fā) 情 況 分 別 為0 例、4 例（4.9%）、7 例（8.5%）、8 例（9.8%）、10 例（12.2%）。24 個(gè)月復(fù)發(fā)的10 例患者中，8 例復(fù)發(fā)患者仍選擇保留膀胱，再次接受TUSDBT+術(shù)畢膀胱灌注治療+維持灌注治療，2 例（2.4%）患者分別在第4.4 個(gè)月和第6.5 個(gè)月時(shí)因腫瘤進(jìn)展為肌層浸潤性膀胱癌而選擇膀胱全切術(shù)，其他復(fù)發(fā)患者繼續(xù)按原定治療方案治療一個(gè)療程。

隨訪至終點(diǎn)時(shí)間，累積20 例患者已出現(xiàn)復(fù)發(fā)，總復(fù)發(fā)率為24.4%，平均無瘤生存期為（25.69±20.67）個(gè)月，中位無瘤生存期為25.1 個(gè)月，組間差異經(jīng)χ2檢驗(yàn)或fisher 檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)本組患者年齡、性別、有無肉眼血尿、脫落細(xì)胞學(xué)是否陽性、腫瘤直徑、病理分期、組織學(xué)分級、危險(xiǎn)分組對2 年的復(fù)發(fā)率或總復(fù)發(fā)率的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而腫瘤數(shù)目與尿脫落細(xì)胞是否陽性雖對2 年的復(fù)發(fā)率沒有影響（P＞0.05），但對總復(fù)發(fā)率的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。同時(shí)，在隨訪終點(diǎn)時(shí)間出現(xiàn)11 例死亡患者，總死亡率為13.4%，平均生存時(shí)間為（49.7±18.1）個(gè)月，中位生存時(shí)間為46.0 個(gè)月。40 例（48.8%）隨 訪 已 達(dá)5 年 的 患 者 中，3 例（7.5%）出現(xiàn)死亡，5 例（1.25%）出現(xiàn)過復(fù)發(fā)。

3 討論

TURBT 是診斷和治療膀胱腫瘤的重要手段，但單用TURBT 治療NMIBC，存在較高的復(fù)發(fā)率，可能是與腫瘤切除過程中的腔內(nèi)種植，或腫瘤切除不完全導(dǎo)致的復(fù)發(fā)或進(jìn)展，因此必要的術(shù)后輔助治療尤為重要。

膀胱癌由于其生物學(xué)特性，約50%可在治療后的2 年之內(nèi)復(fù)發(fā)，術(shù)后5 年的復(fù)發(fā)率可以高達(dá)86%，且多為單次復(fù)發(fā)［2］，這與本研究基本一致。TURBT 若聯(lián)合術(shù)后灌注治療，可以降低膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［3-4］。我院采用TUSDBT 術(shù)治療NMIBC，這種手術(shù)方式與電切環(huán)逆推法經(jīng)尿道膀胱腫瘤整塊剜除術(shù)相似［5］，是在黏膜下層逆行完整剝脫腫瘤，要求切除至肌層，燒灼創(chuàng)面的肌層組織，既可以完整切除腫瘤，又可以獲得準(zhǔn)確的病理分期分級，同時(shí)也可以降低腫瘤復(fù)發(fā)率。本研究所用的灌注藥物THP 是1979 年日本科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的一種半合成的蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，它不但能夠誘導(dǎo)DNA 氧化損傷，而且能通過嵌入的方式與細(xì)胞內(nèi)的DNA 結(jié)合，在較低的濃度下迅速被細(xì)胞攝取，主要通過抑制G2期DNA 和RNA 的合成，終止癌細(xì)胞的分裂，達(dá)到抑制癌細(xì)胞生長的作用［6］。國內(nèi)有一項(xiàng)Meta 分析認(rèn)為，常用的絲裂霉素、羥基喜樹堿、阿霉素、表阿霉素等灌注藥物的療效均不如THP，建議選擇灌注治療藥物時(shí)首選THP［7］。

我們對于符合入組標(biāo)準(zhǔn)的NMIBC 患者行TUSDBT 后 聯(lián)合THP 灌注 的治療 方案，THP 的灌注治療分為兩個(gè)階段，即術(shù)畢即刻灌注階段與維持灌注階段。術(shù)畢即刻灌注階段重點(diǎn)在于術(shù)后第一時(shí)間在手術(shù)室內(nèi)灌注，只要患者未發(fā)生膀胱穿孔，均應(yīng)行THP 膀胱灌注治療。在維持灌注治療階段，按照每周1 次，連續(xù)8 周，隨后每月1次，連續(xù)6 個(gè)月，總灌注次數(shù)為14 次的治療方案維持治療。在膀胱灌注操作流程上，與其他研究［8］所述不同的是，灌注藥物進(jìn)入膀胱后，患者可下床等待，不必依靠間斷變換體位使藥物充分接觸膀胱壁。我們認(rèn)為，膀胱是一個(gè)可伸縮的腔，THP 溶于50 mL 的葡萄糖溶液也應(yīng)當(dāng)是均勻分布，當(dāng)THP 注入時(shí)，可將空虛的膀胱撐起，患者無論采取何種體位，都能夠使THP 溶液充分接觸膀胱的各個(gè)壁，從而發(fā)揮其抗腫瘤的作用。本組患者3 個(gè)月內(nèi)均未見復(fù)發(fā)，且1、2 年的無復(fù)發(fā)生存率為91.5%、87.8%，均高于文獻(xiàn)報(bào)道的89.1%、75.3%［9］。因此推測是否改變體位不會影響膀胱癌的復(fù)發(fā)，但需要更嚴(yán)格的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)。

在安全性方面，本組無患者因副作用而停止灌注治療，雖有相關(guān)研究報(bào)道個(gè)別患者可因明顯的膀胱刺激癥或嚴(yán)重的肉眼血尿而停止灌注［10-11］，但總的來說THP 灌注是安全的，全身的副作用較少［12-13］，極少產(chǎn)生嚴(yán)重的并發(fā)癥［14］，多數(shù)患者能夠耐受并完成灌注療程。

本研究為回顧性研究，入組患者例數(shù)較少，隨訪時(shí)間長短不一，暫時(shí)不能確定遠(yuǎn)期療效是否存在差異，在后續(xù)研究中，將利用我科建立的膀胱癌云數(shù)據(jù)庫，納入更多患者以及前瞻性研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，對于經(jīng)嚴(yán)格篩選的NMIBC 患者，若TUSDBT 中未發(fā)生膀胱穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥，推薦在手術(shù)室中即刻灌注，輔以14 次THP 維持灌注治療可有效防止膀胱腫瘤復(fù)發(fā)，值得臨床推廣。

表1 患者2 年復(fù)發(fā)情況及總復(fù)發(fā)和總死亡情況