王淼 劉明 張偉 朱生才 張耀光 張大磊 王萱 王建業(yè)

1北京醫(yī)院國家老年醫(yī)學(xué)中心泌尿外科100730 北京

2北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院

3北京醫(yī)院國家老年醫(yī)學(xué)中心病理科

盆腔淋巴結(jié)清掃是前列腺癌根治性切除術(shù)中的重要步驟，同時也是目前檢測和清除淋巴結(jié)微小轉(zhuǎn)移病灶最可靠的方法，一直被認(rèn)為是前列腺癌病理分期中判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)［1-2］。

近期研究認(rèn)為，前列腺的淋巴引流復(fù)雜，除閉孔淋巴結(jié)外，髂內(nèi)動脈旁淋巴結(jié)、骶前淋巴結(jié)甚至髂總動脈旁淋巴結(jié)都可能成為淋巴轉(zhuǎn)移的第一站，因此單純行閉孔淋巴結(jié)活檢，可能會造成假陰性并遺留淋巴微轉(zhuǎn)移病灶［3］。越來越多的研究表明淋巴結(jié)陽性發(fā)生率與術(shù)中清掃淋巴結(jié)數(shù)目存在正相關(guān)，術(shù)中擴大盆腔淋巴結(jié)清掃范圍會提高手術(shù)病理分期的精確度［4-6］。同時，有回顧性研究提出，擴大盆腔淋巴結(jié)清掃范圍可清除微轉(zhuǎn)移病灶，存在潛在的治療效果，但仍有待進一步研究證實［6-9］。

目前國內(nèi)指南同歐洲指南一致建議：對術(shù)前預(yù)測淋巴結(jié)受累風(fēng)險大于5%的患者行根治性手術(shù)的同時進行擴大盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)［1］。但是，各中心在實際診治過程中并沒有形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。與此同時，對于國內(nèi)患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特點、手術(shù)陽性率以及影響陽性率的預(yù)測因素鮮有報道。我們通過對北京醫(yī)院國家老年醫(yī)學(xué)中心接受擴大盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)的局限性中高危前列腺癌患者進行回顧性研究，旨在總結(jié)國內(nèi)局限性前列腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的陽性率、影響因素、及手術(shù)中相關(guān)并發(fā)癥出現(xiàn)情況。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取北京醫(yī)院2014 年3 月－2018 年6 月期間接受腹腔鏡經(jīng)腹腔途徑根治性前列腺切除及擴大盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)的32 例中高危局限性前列腺癌患者資料進行回顧性研究。其中，中危組患者4 例，高危組患者28 例。前列腺癌危險分層采用2017 年EAU 指 南 危 險 分 層 標(biāo) 準(zhǔn)［1］，即 低 危：PSA＜10 μg/L 和Gleason 評 分＜7 且cT1～2a；中危：PSA 10～20 μg/L 或Gleason 評分=7 或cT2b；高危：PSA＞20 μg/L 或Gleason 評分＞7 或cT2c。入組患者年齡56～78 歲，中位年齡68.5 歲。術(shù)前PSA 5.17～180.15 μg/L，中位PSA 20.52 μg/L，術(shù)前穿刺Gleason 評分6～10 分，中位評分7 分。詳見表1。本研究均報請并通過醫(yī)院倫理委員會審核。

1.2 手術(shù)方法

32 例患者均接受腹腔鏡經(jīng)腹腔途徑根治性前列腺切除及擴大盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)中先行擴大盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，再行根治性前列腺切除術(shù)。盆腔淋巴結(jié)清掃由髂總動脈分叉處開始，分別切除兩側(cè)髂外動脈旁淋巴結(jié)、閉孔淋巴結(jié)及髂內(nèi)動脈旁淋巴結(jié)。清掃范圍如下：外界為生殖股神經(jīng)，內(nèi)界為髂內(nèi)動脈，上界為髂總動脈分叉處，下界為腹壁動靜脈起始處（圖1）。分區(qū)送檢所取的淋巴結(jié)（部分患者髂內(nèi)動脈旁和閉孔兩組淋巴結(jié)分離困難，術(shù)中合為一組送檢，并單獨送檢髂外動脈旁淋巴結(jié)）。所送標(biāo)本行5 mm 連續(xù)切片檢查，對疑似受侵犯的淋巴結(jié)組織全部進行鏡檢及免疫組化檢查。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

限于患者例數(shù)，本研究僅采用描述性數(shù)據(jù)分析。

表1 患者基本情況

圖1 盆腔淋巴結(jié)的分布區(qū)域及手術(shù)范圍

2 結(jié)果

32 例患者全部接受擴大盆腔淋巴結(jié)清掃，術(shù)中共切除淋巴結(jié)455 枚，每例患者切除淋巴結(jié)6～27 枚，中位數(shù)目12.5 枚，其中4 例患者發(fā)現(xiàn)陽性淋巴結(jié)，淋巴結(jié)陽性檢出率為12.5%。陽性淋巴結(jié)在閉孔、髂外及髂內(nèi)動脈旁區(qū)域均有分布。4例陽性患者均來自高危組，術(shù)前PSA＞20 μg/L，術(shù)前穿刺Gleason 評分≥7 分，術(shù)后病理分期pT3bN1M0，患者穿刺陽性針數(shù)百分比分別為66.7%、35.3%、58.3%，40.0%。詳見表2。

32 例患者術(shù)中均未出現(xiàn)嚴(yán)重出血、神經(jīng)損傷等并發(fā)癥，術(shù)后6 例患者出現(xiàn)并發(fā)癥，術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率18.75%。對患者傷口引流管、尿管留置時間、引流量以及引流液性質(zhì)進行評估，3 例患者出現(xiàn)尿瘺，2 例患者出現(xiàn)淋巴瘺，1 例患者出現(xiàn)淋巴瘺及下肢會陰部水腫，未出現(xiàn)深靜脈血栓、肺栓塞等其他文獻報道的并發(fā)癥。考慮淋巴瘺及淋巴水腫的發(fā)生可能與擴大盆腔淋巴結(jié)清掃手術(shù)特異性相關(guān)，其發(fā)生率為9.4%。據(jù)改良版Clavien 手術(shù)并發(fā)癥分級方法［10］對術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥患者進行分級，6 例患者出現(xiàn)的并發(fā)癥均屬于I 級。

3 討論

對局限性前列腺癌患者是否進行盆腔淋巴結(jié)清掃一直廣受爭議。一方面是由于目前尚缺乏前瞻性隨機對照研究評估，無法證明擴大盆腔淋巴結(jié)清掃給患者帶來的獲益及負(fù)面風(fēng)險；另一方面盆腔淋巴結(jié)清掃的范圍亦未能達到共識。

目前，關(guān)于前列腺癌盆腔淋巴結(jié)清掃范圍主要可以分為三大類：局限性盆腔淋巴結(jié)清掃（limited pelvic lymph node dissection，lPLND），清掃范圍包含閉孔淋巴結(jié)，含或不含髂外動脈旁淋巴結(jié)；標(biāo)準(zhǔn)盆腔淋巴結(jié)清掃（standard pelvic lymph node dissection，sPLND），清掃范圍包括閉孔淋巴結(jié)及髂外動脈旁淋巴結(jié)；擴大盆腔淋巴結(jié)清掃（extended pelvic lymph node dissection，ePLND），其清掃范圍并沒有達成共識，但目前主流觀點認(rèn)為應(yīng)清掃范圍應(yīng)至少包含閉孔淋巴結(jié)、髂外動脈旁淋巴結(jié)、髂內(nèi)動脈旁淋巴結(jié)在內(nèi)的區(qū)域淋巴結(jié)［1-2，11］，這樣可以清除前列腺引流區(qū)域63%的淋巴結(jié)［5］。Mattei 等［3］則推薦可以擴大清掃范圍至髂總動脈與輸尿管交叉處，這樣可以清除前列腺引流區(qū)域75%的淋巴結(jié)。越來越多的研究證實閉孔淋巴結(jié)并非前列腺癌淋巴轉(zhuǎn)移確切的“第一站”，Bader 等［12］報道的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中，有高達19%的轉(zhuǎn)移灶位于髂內(nèi)動脈旁淋巴結(jié)。因此，傳統(tǒng)的閉孔淋巴結(jié)活檢，或者僅行閉孔淋巴結(jié)加髂外動脈旁淋巴結(jié)的盆腔淋巴結(jié)清掃，很可能造成假陰性結(jié)果，從而影響手術(shù)病理分期的準(zhǔn)確性，并有遺留微轉(zhuǎn)移病灶的風(fēng)險。已有對比局限性盆腔淋巴結(jié)清掃和擴大盆腔淋巴結(jié)清掃的研究結(jié)果證明，后者術(shù)中切除淋巴結(jié)的平均數(shù)目大約是前者的2 倍，而淋巴結(jié)陽性率可以達到前者的2～3 倍，可能提示淋巴結(jié)陽性檢出率與切除淋巴結(jié)數(shù)目呈正相關(guān)［4-5］。Weingartner 等［13］發(fā)現(xiàn)術(shù)中平均切除20 枚淋巴結(jié)可以較為準(zhǔn)確地反映淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。對于中高危前列腺癌患者進行擴大盆腔淋巴結(jié)清掃，Stone 等［4］報道了23.2%的陽 性 率，而Heidenreich 等［5］報 道 了27% 的 陽 性率。有研究表明，對于低危、中危和高危局限性前列腺癌患者進行擴大盆腔淋巴結(jié)清掃，分別可以獲得5%～6%、20%～25%及30%～40%的陽性率，對比局限性盆腔淋巴結(jié)清掃的結(jié)果差異有統(tǒng)計學(xué)意義［1］。因此，多項研究推薦對于淋巴結(jié)侵犯可能性較高的中高危前列腺癌患者，應(yīng)選擇進行擴大盆腔淋巴結(jié)清掃［2，14-18］。

表2 淋巴結(jié)陽性患者基本信息

本研究中每位患者所切取淋巴結(jié)數(shù)目（6～27）枚，中位數(shù)目12.5 枚，淋巴結(jié)陽性檢出率12.5%，結(jié)果明顯低于國外報道平均水平，這可能與最終獲得淋巴結(jié)數(shù)目偏少相關(guān)。根據(jù)文獻報道，前列腺癌擴大盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)中切除的淋巴結(jié)數(shù)目平均為21～28 枚，局限性清掃中切除的淋巴結(jié)數(shù)目平均為10～11 枚［4-5，19-21］。此外，由于部分患者在術(shù)中未達到淋巴結(jié)完全分區(qū)送檢的要求，而病理科醫(yī)生采用傳統(tǒng)手檢淋巴結(jié)也具有一定的局限性，因此在國外的相關(guān)研究中，對于術(shù)后所取組織先用丙酮溶解脂肪，再將淋巴結(jié)全部取材，以便找到更多的淋巴結(jié)［12-22］。但是國內(nèi)中高危局限性前列腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性率是否與國外患者人群存在客觀差異，目前尚不清楚。因此國內(nèi)患者淋巴轉(zhuǎn)移陽性率及相關(guān)影響因素也是本研究的方向。本研究中發(fā)現(xiàn)4 例淋巴結(jié)陽性患者，陽性淋巴結(jié)位置除了出現(xiàn)在常見的閉孔淋巴結(jié)區(qū)域，還有1 例患者出現(xiàn)在髂內(nèi)動脈旁區(qū)域，1 例同時分布于閉孔、髂內(nèi)及髂外動脈旁區(qū)域，這也提示傳統(tǒng)單純行閉孔淋巴結(jié)活檢的確可能造成假陰性并遺留淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶。

關(guān)于前列腺癌術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測，目前有不同的預(yù)測模型和量表。這些預(yù)測量表一般都將術(shù)前PSA 水平、術(shù)前臨床分期、術(shù)前穿刺Gleason 評分等變量作為預(yù)測淋巴結(jié)侵犯風(fēng)險的指標(biāo)。但是現(xiàn)有預(yù)測模型大都以行局限性盆腔淋巴結(jié)清掃的患者數(shù)據(jù)作為研究資料，因此預(yù)測的侵犯風(fēng)險可能要低于實際的陽性風(fēng)險。Briganti 等［23］以擴大盆腔淋巴結(jié)清掃患者數(shù)據(jù)為研究資料制作了預(yù)測模型，被作為目前歐洲和國內(nèi)指南預(yù)測淋巴結(jié)侵犯風(fēng)險的參考模型。有預(yù)測模型增加了穿刺陽性針數(shù)比例這項變量，因其在一定程度上可能代表著腫瘤負(fù)荷，也被認(rèn)為與淋巴結(jié)侵犯風(fēng)險關(guān)系最為密切，其相關(guān)性也在一系列研究中被證實［11，22］。本研究對術(shù)前PSA 水平、術(shù)前臨床分期、穿刺Gleason 評分以及穿刺陽性針數(shù)所占比例等因素進行分析，限于入組患者例數(shù)，無法得出具有統(tǒng)計學(xué)差異的結(jié)果，但是總結(jié)4例淋巴結(jié)陽性患者的共同特點，考慮術(shù)前PSA＞20 μg/L、穿刺Gleason 評分≥7 分的高危前列腺癌患者，行擴大盆腔淋巴結(jié)清掃可能會有更高的陽性率。本研究中4 例陽性患者陽性針數(shù)比例分別為66.7%、35.3%、58.3%，40.0%，相比于陰性患者未發(fā)現(xiàn)明顯比例更高的趨勢，這可能也是受到患者數(shù)目過少的影響。

前列腺癌盆腔淋巴結(jié)清掃并發(fā)癥發(fā)生率為5%～35%［24-26］。Rousseau 等［26］研究證實擴大盆腔淋巴結(jié)清掃會導(dǎo)致更高的并發(fā)癥發(fā)生率，但是部分研究結(jié)果卻提示，局限性以及擴大盆腔淋巴結(jié)清掃在術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率以及嚴(yán)重程度方面并無顯著差異［5-6，8］。目前主流觀點認(rèn)為擴大盆腔淋巴結(jié)清掃會導(dǎo)致更高的并發(fā)癥發(fā)生率，該觀點也得到了系統(tǒng)性評價資料的證實［27］。但Morizane 等［28］最近在日本開展的一項多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥發(fā)生率與手術(shù)操作時間最為相關(guān)，與淋巴結(jié)清掃范圍并無顯著相關(guān)性。而在發(fā)生的并發(fā)癥類型中，淋巴囊腫最為常見，其他并發(fā)癥如深靜脈血栓、肺栓塞、下肢淋巴水腫、閉孔神經(jīng)以及輸尿管的損傷發(fā)生率相對較低［2］。本研究術(shù)中無并發(fā)癥發(fā)生，術(shù)后共有6 例患者出現(xiàn)并發(fā)癥，Clavien 分級均為I 級，其中與擴大盆腔淋巴結(jié)清掃相關(guān)并發(fā)癥（微淋巴瘺及水腫）發(fā)生率為9.4%。擴大盆腔淋巴結(jié)清掃手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥可以通過術(shù)中精細(xì)操作，提高手術(shù)技術(shù)在一定程度上得到避免，在有經(jīng)驗的中心并發(fā)癥發(fā)生率并不高。

本研究局限性在于入組患者例數(shù)過少，使得數(shù)據(jù)結(jié)果可能存在較大偏倚，無法完全反映真實水平，同時不能得出具有統(tǒng)計學(xué)差異的結(jié)果。

綜上所述，中高危局限性前列腺癌患者行擴大盆腔淋巴結(jié)清掃可以獲得更加精確的病理分期，并且可能獲得潛在的治療受益。術(shù)前PSA＞20 μg/L，穿刺Gleason 評分≥7 分的高危前列腺癌患者行擴大盆腔淋巴結(jié)清掃可能獲得更高的淋巴結(jié)陽性率。本研究發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陽性率為10%，低于國外報道水平。明確國內(nèi)中高危局限性前列腺癌患者擴大盆腔淋巴結(jié)清掃適應(yīng)證、其治療意義以及國內(nèi)患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與國外患者是否存在差異還需要進一步研究證明。