梅延輝 武玉海 門婷婷 李剛 牛文杰 劉少青

1 濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院泌尿外科256600 山東濱州

2天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科

膀胱癌是臨床上最常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，國內(nèi)發(fā)病率在（1.4～3.8）/10 萬人，存在地域差異和性別差異，近年來其發(fā)病率逐漸升高［1］。外科手術(shù)是治療膀胱癌的首選方案，但對(duì)于浸潤性膀胱癌，術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，如何預(yù)測和降低術(shù)后復(fù)發(fā)是臨床工作的重點(diǎn)和難點(diǎn)［2-3］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，血清可溶性細(xì)胞間粘附分子（soluble intercellular adhesion molecule 1，sICAM-1）、腫瘤特異性生長因子（tumor specific growth factor，TSGF）及 癌 胚 抗 原（carcinoembryonic antigen，CEA）檢測對(duì)膀胱癌的診斷和療效評(píng)估同樣具有較高靈敏度，但其在膀胱癌復(fù)發(fā)監(jiān)測方面的研究較少［4-5］。我們分析了75 例行膀胱部分切除聯(lián)合化療治療的浸潤性膀胱癌患者臨床資料，重點(diǎn)探討sICAM-1、TSGF 及CEA 檢測在預(yù)測浸潤性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)方面的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012 年1 月－2016 年12 月濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院泌尿外科與天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科收治的膀胱部分切除聯(lián)合化療的肌層浸潤性膀胱癌患者為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①新發(fā)膀胱癌，經(jīng)病理學(xué)檢查確診為肌層浸潤性膀胱癌；②術(shù)前檢查未發(fā)現(xiàn)盆腔內(nèi)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③因患者身體因素或個(gè)人意愿選擇膀胱部分切除治療；④可耐受手術(shù)治療，且術(shù)前未行抗腫瘤治療；⑤隨訪時(shí)間大于3 個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他腫瘤；②存在泌尿系統(tǒng)感染、結(jié)石患者；③近期接受侵入性泌尿系統(tǒng)檢查或手術(shù)者；④存在其他臟器嚴(yán)重疾病者；⑤未按要求接受治療或圍術(shù)期資料不完整者。共篩選出75 例符合標(biāo)準(zhǔn)的患者納入研究，其中男41 例，女34 例，年齡54～79 歲，平均（70.53±6.57）歲。腫瘤單發(fā)者46 例，多發(fā)者29 例；腫瘤直徑0.6～5.7 cm，平均（3.24±1.22）cm，多發(fā)腫瘤者以最大腫瘤為標(biāo)準(zhǔn)；TNM 分期：Ⅱ期40 例，Ⅲ期35 例；組織分化情況：高、中分化45 例，低分化30 例。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 所有研究對(duì)象接受膀胱部分切除術(shù)。全麻后取平臥位，下腹部正中切開腹壁，于腹膜外側(cè)顯露膀胱壁，經(jīng)導(dǎo)尿管吸出膀胱內(nèi)液體，用紗布保護(hù)切口周圍組織；在膀胱外朝病灶部位逐層分離，用血管鉗在距腫瘤2 cm 處鉗住膀胱壁，邊游離邊切開膀胱，找到并切除腫瘤及其周圍2 cm 正常膀胱壁，避免擠壓腫瘤導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散。術(shù)后24 h 內(nèi)接受吡柔比星（輝瑞制藥，國藥準(zhǔn)字H20045983）30 mg+5%葡萄糖注射液50 mL 膀胱灌注化療，每周1 次，8 周后改為每4 周1 次，連續(xù)灌注1 年。術(shù)后半月開始行GC方案化療，第1、8、15 天給予吉西他濱（豪森，國藥準(zhǔn)字20030104）1.0 g/m2靜脈滴注；第2 天給予順鉑（齊魯制藥，國藥準(zhǔn)字H37021358）25 mg/m2靜脈滴注，28 d 為1 個(gè)療程，行4 個(gè)療程。

1.2.2 隨訪 自化療完成后開始隨訪，患者每3個(gè)月門診復(fù)查評(píng)估腫瘤復(fù)發(fā)情況，隨訪截止至2018 年12 月。復(fù)發(fā)判定標(biāo)準(zhǔn)：行膀胱鏡及影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)腫瘤，對(duì)于疑似復(fù)發(fā)者采集病理標(biāo)本檢查確診。根據(jù)隨訪2 年內(nèi)是否復(fù)發(fā)將研究對(duì)象分為復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組。

1.2.3 觀察指標(biāo) 所有研究對(duì)象于化療完成后抽取晨起空腹外周靜脈血5 mL，室溫靜置30 min，采用低溫離心機(jī)3 000 r/min（離心機(jī)半徑=10 cm）離心10 min，取血清置于－80℃待檢；分別采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清sICAM-1 和TSGF 水平，配套試劑購于德國SIEMENS 公司；采用電化學(xué)免疫法檢測CEA 水平，檢測試劑購于羅氏公司，嚴(yán)格依據(jù)說明書進(jìn)行檢驗(yàn)操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果

75 例浸潤性膀胱癌患者均順利完成手術(shù)，術(shù)后無切口種植，無切緣陽性。75 例患者均完成隨訪，其中26 例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)（34.67%），其中第1年 復(fù) 發(fā) 者17 例（22.67%），第2 年 復(fù) 發(fā) 者9 例（12.00%）；復(fù)發(fā)部位：原位22 例，非原位4 例。

2.2 復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患者臨床特征比較

復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組患者在性別、年齡、腫瘤數(shù)目以及腫瘤直徑方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；復(fù)發(fā)組中，TNM 分期Ⅲ期和低組織分化程度患者比例顯著高于未復(fù)發(fā)組（P＜0.05）。見表1。

2.3 復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組患者血清sICAM-1、TSGF 及CEA 水 平 比 較

復(fù)發(fā)組患者血清sICAM-1、TSGF 及CEA 水平均高于未復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.4 多因素Logistic 回歸分析

Logistic 回 歸分析顯示，血清sICAM-1、TSGF 及CEA 水平高是浸潤性膀胱癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表3。

2.5 血 清sICAM-1、TSGF 及CEA 對(duì) 浸 潤 性 膀 胱癌復(fù)發(fā)的預(yù)測價(jià)值

sICAM-1、TSGF 及CEA 預(yù)測浸潤性膀胱癌復(fù)發(fā)的AUC 分別為0.822、0.857、0.852，三者最佳臨界值為58.37 ng/L、73.51 U/mL、9.48 μg/L，預(yù)測靈敏度為69.2%、73.1%、76.9%，特異度為93.9%、91.8%、87.8%。見表4。

3 討論

浸潤性膀胱癌是一種常見膀胱癌類型，具有低分化、惡性程度高和預(yù)后差的特點(diǎn)。根治性膀胱切除術(shù)是治療浸潤性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，但該手術(shù)需要膀胱全切和尿流改道，對(duì)患者生活質(zhì)量影響較大，且部分患者難以耐受，因此保留膀胱術(shù)仍是臨床上的常用術(shù)式［6］。保留膀胱術(shù)雖能改善患者癥狀、控制疾病進(jìn)展和保留膀胱功能，但患者術(shù)后復(fù)發(fā)率較高［7］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，肌層浸潤性膀胱癌患者行保留膀胱手術(shù)后2 年復(fù)發(fā)率達(dá)50%以上，且10%～15%的復(fù)發(fā)膀胱癌患者病情存在不同程度的惡化［8］。分析膀胱癌復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素有助于指導(dǎo)臨床選擇合適手術(shù)方案，及早采取干預(yù)措施和改善預(yù)后效果。我們分析本資料75 例浸潤性膀胱癌患者臨床特征發(fā)現(xiàn)，隨訪期間26 例患者復(fù)發(fā)，其中17 例為治療后1 年內(nèi)復(fù)發(fā)，說明治療后1 年是浸潤性膀胱癌復(fù)發(fā)的高峰期，應(yīng)密切關(guān)注。另外，復(fù)發(fā)患者與未復(fù)發(fā)患者在性別、年齡、腫瘤數(shù)目以及腫瘤直徑方面無明顯差異，但復(fù)發(fā)組患者腫瘤TNM 分期在Ⅲ期和低組織分化程度患者所占比例顯著高于未復(fù)發(fā)組，說明腫瘤分期以及組織分化程度與浸潤性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)密切相關(guān)。

表1 復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患者臨床特征比較 %（n）

表2 復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患者血清sICAM-1、TSGF 及CEA 水平

表2 復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患者血清sICAM-1、TSGF 及CEA 水平

組別復(fù)發(fā)組未復(fù)發(fā)組t 值P 值例數(shù)26 49--sICAM-1/（ng·L-1）59.42±16.32 39.29±12.85 5.870 0.000 TSGF/（U·mL-1）80.62±18.91 55.09±13.24 6.925 0.000 CEA/（μg·L-1）11.55±3.04 7.25±2.55 6.482 0.000

表3 多因素Logistic 回歸分析

表4 sICAM-1、TSGF 及CEA 對(duì)浸潤性膀胱癌復(fù)發(fā)的預(yù)測價(jià)值

相關(guān)報(bào)道顯示，多種細(xì)胞因子參與腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)以及生長活化過程，在腫瘤細(xì)胞的增殖分化和轉(zhuǎn)移過程中起關(guān)鍵作用，觀察其表達(dá)情況不僅提高了膀胱癌的診斷率，同時(shí)也有助于對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行評(píng)估［9］。sICAM-1 為免疫球蛋白家族成員，參與腫瘤免疫應(yīng)答過程，在腫瘤細(xì)胞生長、侵襲和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用［10］；TSGF 是腫瘤形成及毛細(xì)血管增殖過程中釋放到外周血中的小分子物質(zhì)，屬于新型惡性腫瘤標(biāo)志物［11］；CEA 是黏膜上皮細(xì)胞所分泌的糖基化蛋白，可用于肺癌、卵巢癌、胰腺癌等多種腫瘤疾病診斷和監(jiān)測［12］。sICAM-1 是一種糖基化修飾的單鏈糖蛋白，廣泛分布于人體白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞以及血管內(nèi)皮細(xì)胞等，參與免疫和炎癥反應(yīng)過程［13］。大量研究發(fā)現(xiàn)，sICAM-1、TSGF 及CEA參與包括膀胱癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程，同時(shí)也可作為乳腺癌、肝癌、宮頸癌患者預(yù)后的判斷指標(biāo)［13-14］。本研究結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)組患者血清sICAM-1、TSGF 及CEA 水平顯著高于未復(fù)發(fā)組，提示sICAM-1、TSGF 及CEA 高表達(dá)與浸潤性膀胱癌的復(fù)發(fā)有關(guān)，三者可能參與浸潤性膀胱癌的術(shù)后復(fù)發(fā)的調(diào)控過程。Logistic 回歸分析顯示，在排除腫瘤分期及分化程度干擾后，血清sICAM-1、TSGF 及CEA 水平高是導(dǎo)致浸潤性膀胱癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腫瘤的復(fù)發(fā)不僅與TNM 分期和組織分化程度有關(guān)，而且受手術(shù)及放化療的影響，個(gè)體間存在較大差異。sICAM-1、TSGF 及CEA 等生物因子在腫瘤進(jìn)展過程中起著重要作用，分析術(shù)后及化療后血清sICAM-1、TSGF 及CEA 表達(dá)情況更有助于判斷腫瘤細(xì)胞活性，預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)［15-16］。本研究繪制ROC 曲線分析發(fā)現(xiàn)，sICAM-1、TSGF 及CEA預(yù)測浸潤性膀胱癌復(fù)發(fā)的AUC 分別為0.822、0.857、0.852，說明三項(xiàng)指標(biāo)對(duì)浸潤性膀胱癌的預(yù)測具有良好應(yīng)用價(jià)值；根據(jù)Youden 指數(shù)得出sICAM-1、TSGF 及CEA 預(yù)測患者復(fù) 發(fā) 的 最 佳 臨界值分別為58.37 ng/L、73.51 U/mL、9.48 μg/L，且預(yù)測靈敏度為69.2%、73.1%、76.9%，特異度為93.9%、91.8%、87.8%，提示血清sICAM-1、TSGF 及CEA 水平監(jiān)測可作為預(yù)測浸潤性膀胱癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的有效手段。

綜上所述，腫瘤分期高和組織分化程度低是浸潤性膀胱癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，監(jiān)測血清sICAM-1、TSGF 及CEA 水平有助于早期預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)生采取有效的干預(yù)措施。