劉姣　董旻岳

[摘要] 胎盤生長(zhǎng)因子（PLGF）是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）家族中的一員，主要存在于胎盤、心臟和肺臟，可與位于滋養(yǎng)層細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的酪氨酸酶受體結(jié)合，是一個(gè)對(duì)滋養(yǎng)層細(xì)胞功能有自分泌作用和對(duì)血管生長(zhǎng)有旁分泌作用的蛋白。PLGF具有促進(jìn)早孕滋養(yǎng)細(xì)胞增殖與分化，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，抗內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，增加血管的通透性及促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)等多方面的作用，其是重要的促血管生成因子。近年來(lái)，PLGF逐漸成為多學(xué)科研究的熱點(diǎn)，本文重點(diǎn)就PLGF聯(lián)合檢測(cè)在子癇前期（PE）和唐氏綜合征（DS）篩查中的臨床應(yīng)用予以綜述。

[關(guān)鍵詞] 胎盤生長(zhǎng)因子;子癇前期;唐氏綜合征;聯(lián)合檢測(cè);篩查

[中圖分類號(hào)] R714.244? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）28-0165-04

[Abstract] Placental growth factor （PLGF） is a member of the vascular endothelial growth factor （VEGF） family. It is a protein that has autocrine effects on trophoblast function and has a paracrine effect on vascular growth. It is an important pro-angiogenic factor. It is mainly found in the placenta， heart and lung， and can bind to tyrosinase receptors located in trophoblast cells and vascular endothelial cells. It promotes proliferation and differentiation of trophoblasts in early pregnancy， induces proliferation and migration of endothelial cells， resists apoptosis of endothelial cells， increases the permeability of blood vessels and promotes tumor growth and other aspects. In recent years， PLGF has gradually become a hot topic in multidisciplinary research. This article focuses on the clinical application of PLGF combined detection in preeclampsia （PE） and Down's syndrome （DS） screening.

[Key words] Placental growth factor; Preeclampsia; Down's syndrome; Combined detection; Screening

胎盤生長(zhǎng)因子（placental growth factor，PLGF）為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）家族成員之一，主要由胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞合成，在正常生理?xiàng)l件下，PLGF在其他器官（包括心臟、肺、甲狀腺和骨骼肌）中以低水平表達(dá)[1-3]，具有促進(jìn)早孕滋養(yǎng)細(xì)胞增殖與分化，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，抗內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，增加血管的通透性及促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)等多方面的作用[4]。近年來(lái)，PLGF逐漸成為多學(xué)科研究的熱點(diǎn)，本文就PLGF聯(lián)合篩查子癇前期（preeclampsia，PE）和唐氏綜合征（Down's syndrome，DS）的應(yīng)用趨勢(shì)研究予以綜述，為PLGF的臨床應(yīng)用及PE和DS的臨床干預(yù)提供參考。

1 PLGF的結(jié)構(gòu)、功能及受體

1.1 PLGF的結(jié)構(gòu)與表達(dá)

PLGF的分子結(jié)構(gòu)為糖蛋白同型二聚體分子，是一種定位于染色體14q24，序列跨越包含7個(gè)外顯子，長(zhǎng)800 kb的DNA區(qū)段的糖蛋白，由1條69 kD的α鏈和34 kD的β鏈通過(guò)二硫鍵連接形成二聚體，其堿基序列與VEGF有高度同源性。通過(guò)mRNA的選擇性拼接，形成了PLGF-1、PLGF-2、PLGF-3和PLGF-4四種不同亞型[5，6]。PLGF-1含有131個(gè)氨基酸殘基，PLGF-2含有152個(gè)氨基酸殘基，PLGF-3含有183個(gè)氨基酸殘基，PLGF-4除了含有與PLGF-3同樣的序列外，還增加了PLGF-2所具有的第6外顯子，因此，PLGF-2和P1GF-4具有較強(qiáng)的結(jié)合肝素能力，主要與細(xì)胞膜、基底膜或細(xì)胞外基質(zhì)肝素結(jié)合[7，8]。PLGF常表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞以及非血管細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、骨髓衍生祖細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞）中[9，10]，而生理情況下，PLGF在肺、心臟和甲狀腺中的表達(dá)較弱，但在胎盤中存在高水平表達(dá)。因此，PLGF在胎盤相關(guān)病變篩查中具有較高的應(yīng)用價(jià)值，可為胎盤相關(guān)疾病的雙篩查提供參考。

1.2 PLGF的受體與功能

PLGF在體內(nèi)可由多種間質(zhì)細(xì)胞合成、分泌，分泌前體形式往往無(wú)活性，需與位于滋養(yǎng)層細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的酪氨酸酶受體結(jié)合后才可以發(fā)揮其生物學(xué)的活性。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1（VEGFR-1）是常見(jiàn)的特異性受體之一，結(jié)合后產(chǎn)生較強(qiáng)的促血管生成活性，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和存活[11，12]。VEGFR-1受體分為膜受體與可溶性受體。其中，膜受體主要表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞與胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞，在病理情況下，在多種腫瘤細(xì)胞中也呈現(xiàn)高表達(dá)，在血管單核細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中呈現(xiàn)低表達(dá);可溶性受體是細(xì)胞膜外基質(zhì)的組成部分之一，可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附、遷移，在新生血管生成中發(fā)揮獨(dú)特的作用[13]，同時(shí)其與PLGF和VEGF也均呈高親和力。有研究提示[14]，PIGF-2亞型也可與神經(jīng)纖毛蛋白1（neuropilin-1，NRP-1）、NRP-2結(jié)合參與新生血管的生成。故PLGF作為一種多效因子，不僅可以刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)與遷移，還可趨化巨噬細(xì)胞，骨髓衍生祖細(xì)胞存活，遷移、增殖，決定轉(zhuǎn)移微環(huán)境，在多種疾病的篩查及診斷中均有較高的應(yīng)用價(jià)值。

2 PLGF篩查在PE中的應(yīng)用

2.1 PE的臨床表現(xiàn)及發(fā)病機(jī)制

PE是妊娠婦女特有的一種高血壓疾病，發(fā)病率約為5%～12%，多發(fā)于妊娠20周以后出現(xiàn)高血壓和蛋白尿≥0.3 g/24 h的婦女，臨床常表現(xiàn)為高血壓、蛋白尿、水腫等癥狀，會(huì)引起抽搐發(fā)作或昏迷，導(dǎo)致嚴(yán)重的母兒并發(fā)癥。發(fā)病后除終止妊娠外，無(wú)其他有效治療方法，是胎兒及妊娠期婦女死亡的重要原因[15]。PE的發(fā)生受多種因素影響，通常認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制主要為以下幾方面：胎盤淺表著床、缺陷胎盤機(jī)制及子宮螺旋動(dòng)脈重鑄障礙。因此，檢測(cè)胎盤相關(guān)指標(biāo)水平的變化情況對(duì)PE篩查有重要意義。

2.2 PLGF篩查孕早期PE

馮鑫等[16]研究發(fā)現(xiàn)，正常妊娠中，隨著胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的發(fā)育，婦女妊娠期PLGF表達(dá)增強(qiáng)，促進(jìn)血管生成，改善胎盤血流灌注，充分形成胎盤血管網(wǎng)絡(luò)。大量研究者通過(guò)不同的回顧性和前瞻性實(shí)驗(yàn)分析PE患者的PLGF水平與發(fā)現(xiàn)，正常孕婦的PLGF水平與PE患者存在明顯差異，且孕婦血清中的PLGF水平降低與妊娠期高血壓疾病的發(fā)生相關(guān)。Bramham K等[17]發(fā)現(xiàn)，在患有PE的女性中，PLGF水平呈下降趨勢(shì)，在早發(fā)和晚發(fā)性先兆子癇中，先兆子癇患者的母體血清PLGF水平均低于健康妊娠期婦女;此外，與無(wú)并發(fā)癥妊娠的患者相比，先兆子癇婦女的胎盤PLGF水平降低。Hurskainen P等[18]發(fā)現(xiàn)，妊娠早、中期PLGF的最佳分界值是32 pg/mL，而妊娠中期PLGF最佳分界值為90 pg/mL，孕婦妊娠早期時(shí)，PLGF水平預(yù)測(cè)孕早期PE的敏感性為87.5%，特異性97.6%，孕中期預(yù)測(cè)PE的敏感性為75.0%，特異性為94.2%，提示PLGF水平對(duì)孕早期PE有較高篩查價(jià)值。Zeisler H等[19]研究也發(fā)現(xiàn)，與臨床常用的其他檢測(cè)因子相比，PLGF對(duì)PE的預(yù)測(cè)價(jià)值更高，PLGF低表達(dá)的孕婦更易發(fā)生PE，提示PLGF水平檢測(cè)對(duì)孕婦孕早期PE的篩查有重要指導(dǎo)意義。

2.3 PLGF聯(lián)合篩查孕早期PE

盡管已有大量研究證實(shí)PLGF的單獨(dú)檢測(cè)對(duì)PE篩查有較高的應(yīng)用價(jià)值，但進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PLGF與其他指標(biāo)的聯(lián)合檢測(cè)對(duì)孕早期PE的預(yù)測(cè)價(jià)值更為突出。Tan MY等[20]發(fā)現(xiàn)，與孕婦血清PLGF及其受體sFlt-1比值水平的單獨(dú)檢測(cè)相比，孕婦自身因素與PLGF/sFlt-1的聯(lián)合檢測(cè)對(duì)PE有更高的診斷價(jià)值;韓清等[21]研究發(fā)現(xiàn)，子宮螺旋動(dòng)脈參數(shù)PI與PLGF聯(lián)合診斷早發(fā)型PE的敏感性為86.7%，特異性為86.2%，其聯(lián)合診斷的應(yīng)用價(jià)值明顯高于單個(gè)參數(shù)檢測(cè);Duan H等[22]研究認(rèn)為，孕婦血清β-人絨毛膜性腺激素（β-HCG）、妊娠相關(guān)性血漿蛋白A（APPA）、甲胎蛋白（AFP）及PLGF水平的聯(lián)合檢測(cè)對(duì)早發(fā)型PE的診斷有較高的敏感性;Li L 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，彩色多普勒超聲聯(lián)合早期血清學(xué)指標(biāo)、抑制素A和PLGF檢測(cè)在孕早期PE篩查中有較高的準(zhǔn)確性;胎兒醫(yī)學(xué)基金會(huì)（FMF）[24，25]最新研究結(jié)果顯示，PLGF與PAPP-A等聯(lián)合篩查PE的準(zhǔn)確率高達(dá)96.3%，PLGF與PAPP-A的聯(lián)合檢測(cè)對(duì)PE患者具有較高的篩查價(jià)值。顧穎等[26]研究證實(shí)，胎盤蛋白13（PP13）聯(lián)合PLGF篩查PE的敏感性（95.2%）、特異性（94.0%）及準(zhǔn)確性（94.6%）明顯高于PLGF單獨(dú)篩查子癇前期的診斷效果敏感性（82.1%）、特異性（73.8%）及準(zhǔn)確性（78.0%），提示PLGF與PP13的聯(lián)合檢測(cè)對(duì)PE的早期篩查有較高的應(yīng)用價(jià)值。因此，可通過(guò)后續(xù)在孕婦孕早期添加PLGF指標(biāo)檢測(cè)，促進(jìn)PE的有效篩查。

3 PLGF篩查在DS中的應(yīng)用

3.1 DS的發(fā)病機(jī)制與臨床表現(xiàn)

DS即21-三體綜合征，又稱先天愚型或Down綜合征，是最常見(jiàn)的染色體異常疾病之一。患兒體細(xì)胞染色體為47條，有一個(gè)額外的21號(hào)染色體，核型為47，XX（或XY），+21。DS患兒在出生時(shí)已有明顯特殊面容，智商偏低，常出現(xiàn)嗜睡和喂養(yǎng)困難，動(dòng)作發(fā)育遲緩，易伴有先天性心臟病等其他先天畸形，且因免疫功能低下，易患各種感染性疾病，其中白血病的發(fā)生率約為正常兒童的10～30倍。成年之后，常常表現(xiàn)老年性癡呆癥狀，目前暫時(shí)沒(méi)有有效的治療方法[27，28]。所以DS的產(chǎn)前篩查對(duì)減少DS患兒的出生率、減輕DS患兒自身痛苦及其家庭負(fù)擔(dān)至關(guān)重要。

3.2 PLGF篩查唐氏綜合征

李潤(rùn)花[29]研究發(fā)現(xiàn)，DS妊娠孕婦的胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞往往形成延緩或缺失，而且血清中人絨毛膜促性腺激素（HCG）、人胎盤催乳素（HPL）和胎盤生長(zhǎng)激素（GH）合成水平較低，DS與胎盤功能障礙密切相關(guān)。PLGF主要由滋養(yǎng)層細(xì)胞合成，其堿基序列與VEGF有高度同源性，可通過(guò)與滋養(yǎng)層細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的酪氨酸酶受體結(jié)合，實(shí)現(xiàn)其對(duì)滋養(yǎng)層細(xì)胞的自分泌和對(duì)血管生長(zhǎng)的旁分泌，對(duì)胎盤絨毛膜血管的形成及胚胎發(fā)育具有重要作用，當(dāng)胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞處于供氧壓力狀態(tài)時(shí)，PLGF水平可明顯降低。PAPP-A和β-HCG是孕早期篩查DS的有效指標(biāo)，二者均由胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生，因此，孕婦血清的PLGF水平可能對(duì)其PAPP-A和β-HCG水平產(chǎn)生一定影響，進(jìn)而為DS的早期篩查提供參考。黎小花等[30]研究發(fā)現(xiàn)，與健康孕婦比較，DS妊娠孕婦的血清PLGF水平明顯降低，且孕早期的降低幅度較孕中期更為明顯，提示PLGF的水平檢測(cè)在孕早期DS篩查中有較高的應(yīng)用價(jià)值。

3.3 PLGF聯(lián)合篩查唐氏綜合征

目前，國(guó)內(nèi)外主要采用“唐氏篩查法”進(jìn)行DS產(chǎn)前篩查，即于孕11～13+6周進(jìn)行胎兒頸部透明帶厚度（NT）值、妊娠相關(guān)蛋白（PAPP-A）及游離性β人類絨毛性腺激素（Free β-HCG）的“三聯(lián)篩查”，在設(shè)定假陽(yáng)性率為5%的情況下，該方法對(duì)DS的檢出率可達(dá)85%以上[31]。然而國(guó)內(nèi)多數(shù)中小城市由于受NT檢測(cè)技術(shù)條件的限制，無(wú)法開(kāi)展三聯(lián)篩查，僅可進(jìn)行血清PAPP-A與Free β-HCG的聯(lián)合檢查，這使得DS的早期檢出率大幅度降低，且存在較高的假陽(yáng)性率。楊翠玲等[32]研究發(fā)現(xiàn)，采用孕婦血清PLGF水平聯(lián)合free β-HCG、PAPP-A的檢測(cè)方法進(jìn)行DS篩查，可明顯提高DS檢出率;許遵鵬等[33]的研究結(jié)果顯示，PLGF血清三聯(lián)標(biāo)志物篩查（PLGF+PAPP-A+Free β-HCG）的DS檢出率比二聯(lián)篩查（PAPP-A+Free β-HCG）提高了4.7%，假陽(yáng)性率可從2.9%下降至1.9%，進(jìn)一步驗(yàn)證了在僅依賴生化模式的篩查中，采用PLGF聯(lián)合檢查可有效提高DS檢出率，降低假陽(yáng)性率，對(duì)孕早期DS篩查有重要意義，因此，可通過(guò)在孕婦孕早期添加PLGF指標(biāo)檢測(cè)，實(shí)現(xiàn)DS的有效篩查。

4 總結(jié)與展望

PLGF作為促血管生成因子，通過(guò)作用于內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移和存活來(lái)直接刺激血管生長(zhǎng)和血管成熟，增加平滑肌細(xì)胞的增殖和募集并支持成纖維細(xì)胞的增殖。此外，PLGF對(duì)于參與血管生成過(guò)程的骨髓衍生祖細(xì)胞的募集和成熟至關(guān)重要，進(jìn)一步加快單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞譜系的分化和活化，具有調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞功能、促進(jìn)血管生成、加快缺血疾病進(jìn)程等多種功能。PLGF的檢測(cè)對(duì)提高孕早期PE和DS的篩查準(zhǔn)確率均有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值，因此，臨床可通過(guò)于孕婦孕早期添加PLGF指標(biāo)檢測(cè)，實(shí)現(xiàn)PE和DS的雙篩查，提高篩查效率。

當(dāng)前，孕早期產(chǎn)前篩查已經(jīng)成為常規(guī)孕期保健項(xiàng)目，孕早期PLGF指標(biāo)在DS和PE篩查中的應(yīng)用，為實(shí)現(xiàn)孕早期胎兒非整倍體篩查以及孕婦PE篩查奠定了基礎(chǔ)，但關(guān)于后續(xù)添加檢測(cè)PLGF，實(shí)現(xiàn)PE和DS雙篩查的研究尚少，本課題以此為切入點(diǎn)，以期為孕婦孕早期PE和DS的高效篩查提供參考。

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（收稿日期：2019-02-21）